等疫情都过去了，还要疫苗做什么

　　疫苗的英文名称是 vaccine，源自 18 世纪末爱德华·詹纳所使用的牛痘。当时詹纳发现，天花病毒的一个变种能够感染牛，导致牛的乳房局部溃烂，而接触病牛的挤奶工在被感染后仅出现轻微病症，却意外获得了对天花的免疫。
　　足以激发人体免疫系统生产出足够多的抗体，又不至于导致被接种的人得病，这便是疫苗的本质。
　　天花疫苗的制备|维基百科
　　在人类对抗病毒的过程中，并不总是有那么「碰巧」的发现。每当一种未知的病毒性疾病登场，科学家们先要研究清楚病毒，对它们进行减毒或灭活等改造，再注入人体激发其免疫应答。但在对人体接种前的研究和测试，耗时漫长，代价高昂。据中国药品监管局发布的《一支疫苗的诞生》，临床前研究一般需要 5-10 年，后续经过完整三期的临床试验，才能上市和生产 。
　　现实情况是，疫病「来去匆匆」，往往在人们还没研发出疫苗之前就已经退场。科学家、政府、生物医药企业和大型人道主义机构难以持续的巨大投入，和病患样本量的稀缺，研发随之搁置。
　　疫苗的出现总是滞后于人们迫切的期望 ，但后者却也是傲慢的，部分人还试图挑起争议，让「反疫苗」的声量越来越大。现任 WHO 顾问的让-弗朗索瓦·萨吕佐在《疫苗的史诗》中，从天花之猖开始，讲述了抗病毒疫苗的研制与改进的历程，和人类抗击狂犬病、脊髓灰质炎、艾滋病等恶疾的故事，同时也没有回避疫苗引起的争议，例如乙肝与麻疹疫苗被认为可能导致多发性硬化症与自闭症，阐明事实，反「反疫苗」。疫苗历史的几座里程碑
　　书中，作者为疫苗研发的历史立起了几座里程碑：科学家们开始认清病毒，以动物为供体制备疫苗，随后开始使用细胞培养技术，最后疫苗生产进入真正的工业化阶段......
　　19 世纪末，路易·巴斯德发现发酵是酵母繁殖的结果，敞开了细菌这个微观世界的大门。微生物学因此创立。自此，科学家们纷纷走上了发现新病原体的赛道。微生物也被分为细菌和病毒两大「阵营」。病毒要在 1940 年电子显微镜出现后才无处遁形，和细菌不同的是，它是一种不需要新陈代谢，仅具备复制功能的生命形式，在增殖时还具有高频突变的能力。
　　在 1900 后半个世纪里，科学家一般以活体动物作为疫苗制备的「培养皿」。比如，天花疫苗是在小母牛犊的肋部制备的，而狂犬疫苗则取自羊脑，黄热病疫苗取自受精鸡蛋等。在这个时期，疫苗可以分为两类：减毒活疫苗和灭活疫苗。前者通过使病毒进行多次传播选出一个可用作候选疫苗的抗原，之后，这一候选疫苗会相继在动物和人类身上进行实验，从而验证毒性是否减弱；后者则是用化学制剂或加热中和对人体具有致病性的病原微生物，使其不能再在人体内繁殖。
　　到了 20 世纪 50 年代初，细胞培养技术开始被用于抗病毒疫苗生产。科学家们发现脊髓灰质炎病毒可在猴肾细胞中迅速繁殖，相比以动物为基体，用细胞培养更为高效。病毒量化繁殖的大门开启了。30 年后，抗病毒疫苗开始进入了真正的工业化生产阶段，因为大规模生物发酵罐中悬浮的微载体能繁殖更多病毒。
　　直到 1980 年年底，疫苗研发还是药学的边缘行业，其营业额尚不足全球制药业的 5%。那时主要是小型公立实验室负责疫苗的生产，比如在法国就是巴斯德研究所。很多国家都设有单独的公立疫苗生产机构供应全国，几乎没有私营企业家愿意投身于这一行业。疫苗生产被视作一项人道主义色彩浓厚的公益性工作。
　　这种格局在 90 年代开始改变。柏林墙倒塌之后，苏联阵营国家不再将疫苗生产作为发展的优先级，于是西方生产商迎来了突如其来的大量需求；20 世纪初，肺炎球菌结合疫苗这类高价疫苗上市，并为生产商带来了超过 10 亿欧元的年营业额。「疫苗业的年营业额由 1992 年的 20 亿美元飙升至 2007 年的 140 亿美元，年均增长率为 13%-14%。2017 年的营业额预计为 250 亿美元。」作者写道，「今天，5 家世界最大的药剂实验室承担了全球 70% 的疫苗供应，他们是辉瑞、诺华、葛兰素史克、赛诺菲安万特和默克。」远水不救近火
　　传统的减毒、灭活类疫苗制备耗时长久。在实验室阶段，科学家首先需筛选毒株，选中能代表病毒抗原（激活免疫应答）特征的病毒；接着，通过鸡胚或细胞培养病毒；再通过纯化、灭活等方式制成候选疫苗。完成技术工艺设计后，疫苗还要以动物为对象进行试验、人体临床研究。
　　人体临床试验最初注重于安全性，进行小组试验（一期）；然后发展到中等规模的「目标」人群（与疫苗针对的人群年龄及其他特征相仿者）以确定安全性和对免疫反应的刺激作用（二期）；最后用于大规模的目标人群以说明疫苗是否可按原定意图实际上预防疾病（三期）。据国家药品监督管理局，以上全部临床试验一般耗时至少 3-8 年，有的甚至长达 10 年以上。后续还将经过层层批准，疫苗才能上市和生产。
　　疫苗|Pixabay
　　通常，一个疫苗从研发到上市，至少要经过 8 年甚至 20 多年漫长的研发历程。而这还是在研发顺利无碍的情况下。疫病似乎总会在人类还没制备出疫苗之前「认输」，比如在 2002-2003 年爆发的 SARS（「非典」）。2003 年 4 月 16 日，WHO 宣布 SARS 病毒为「非典」的致病原后，疫苗研究正式启动。但当在研发中跑得最快的北京科兴赶在 2004 年 1 月准备进行人体临床试验，SARS 已经消退半年。临床试验就此中断，这家企业颗粒无收。病毒不再肆虐，国内投入 SARS 疫苗研发的大大小小 200 多家研究机构，其项目都因此停摆。
　　在这条研发的价值链条中，科学家需要寻求政府和其他机构的科研资助，而生物制药公司则将接手后续的临床试验和上市生产。但疫情的过早消退，会同时让政府和企业失去兴趣，前者无意继续消耗财政支出，后者需要及时止损。
　　当企业和政府各自受困于自身局限时，连接政府、慈善部门和大型药厂的「联盟型组织」成为了有力补充。这类组织承诺在传染病防控药物研发成功后，会花钱购买，转移了研发风险，也试图让方案规模化。盖茨基金会在 2000 年参与创建的全球疫苗免疫联盟（Gavi）就属于其中代表。截至去年，Gavi 帮助了 7.6 亿儿童得以接种疫苗，减少 1300 万人的死亡。同时，也降低了疫苗的成本——从 3.65 美元降低到 1 美元以下。
　　除了「联盟型组织」的努力，更前沿的疫苗技术也在蓄力。比如，在《疫苗的史诗》中没有被详细讲述的其他目前主流的疫苗技术，例如 DNA / mRNA 疫苗。和较为成熟传统减毒、灭活类疫苗制备相比，DNA / mRNA 技术目前尚未有完成临床试验的成品疫苗，但它拥有无法被忽视的优势——疫苗在研发前期所需时间更短。
　　「核酸疫苗（DNA / mRNA 疫苗）相当于直接在外卖 app 上点单吃饭，而灭活、减毒类疫苗则相当于要从买菜开始一步步做起。」斯微生物 CEO 李航文跟《财经》打了个比喻。因为核酸疫苗不再需要通过体外鸡胚或者细胞合成蛋白，而是直接在体内合成，「这可能会节省几个月的时间」。
　　非营利组织「流行病防备创新联盟」（CEPI）在今年 1 月 23 日向 3 家疫苗公司或机构提供了 1100 万美元，以研发针对新冠病毒的疫苗。其中，受资助方之一的 Moderna 使用 mRNA 作为疫苗，利用宿主细胞将注射进入的体内的 mRNA 表达出病毒的蛋白，并诱导产生抗体。
　　基于此，Moderna 从病毒基因组测序到发布疫苗仅用了 42 天，成为了首家发布一种新冠病毒潜在疫苗的公司。据《华尔街日报》报道，Moderna 将于 4 月启动人体测试，在 4 月底前对 20 至 25 名健康志愿者进行临床测试，并在 7、8 月份得出初步结果。国家过敏和传染病研究所（NIAID）主任 Anthony Fauci 表示，在 SARS 爆发期间，NIAID 花了大约 20 个月的时间才将疫苗带入第一阶段的人体试验。而现在，仅耗时约三个月。
　　「至少还需要一年」，「12 到 18 个月」，这是 WHO 总干事谭德塞（Tedros Adhanom）在不同场合对于疫苗问世给出的最乐观估计。
　　疫情下，在不断增长的确诊人数和死亡人数面前，人们或许会觉得疫苗滞后于他们的期望，但疫苗的制备在经过两个世纪的发展后，正在变得更加科学、主动。在这场代价高昂的追逐中，多方力量也正在尽己所能，最大限度促进公共卫生发展。为何加罪于疫苗？
　　疫苗受尽人们在无奈之下的责备和叹息，还常常成为公众舆论挞伐的箭靶。
　　1999 年，一篇报道在总结加利福尼亚州卫生部门的工作报告数据时，首次使用了「肆虐」一词描述自闭症：1988—1998 年，报告病例从 2778 例上升了 273%。美国举国哗然。这时候，疫苗被牵连进了这桩疑案。
　　1998 年，英国的一位肠胃病学家 Andrew Wakefield 在世界权威医学杂志《柳叶刀》上发表了一篇论文，把麻疹、风疹和流行性腮腺炎三联疫苗（MMR）与儿童自闭症直接联系起来。他的论文记录了 12 名儿童肠胃病患者，其中 9 名患者的表现达到自闭症的诊断标准，据此推论 MMR 疫苗接种会引发自闭症。「Wakefield 击中了要害，掀起了一场由媒体参与的论战。这个策略实在是妙，因为这件事已经凑足了成为『头条』的佐料：重大疾病、儿童、卫生部门、制药业。」《疫苗的史诗》的作者说道。
　　到了 2004 年，Sunday Times记者揭露了这起「过去 100 年间最具破坏性的医疗骗局」。记者发现 Wakefield 和名为 Richard Barr 的律师存在不可告人的关系。曾对一些大型制药集团发起过诉讼的 Barr 自 1991 年就开始关注 MMR 疫苗的副作用，到了 1994 年 4 月，他已经找到了 100 多名在接种疫苗后出现副作用的儿童，正好用以打击制药公司。两人可能逐渐炮制出了一个看起来有利可图的计划：研究自闭症和 MMR 疫苗中的麻疹病毒是否存在联系。1996 年，二人联络了法律援助委员会，希望后者对他们的研究进行资助。研究确实得到了开展，但是参加研究的孩子却不是随机选择的，其中 5 个孩子的父母都是律师的客户，他们企图通过证实自闭症和疫苗的关联而获得大笔赔偿金。而 Wakefield 的目的则是借此否定 MMR 疫苗，推销自己早先提交了专利的单价疫苗。
　　2010 年，英国医学总会吊销了 Wakefield 的执业资格。《柳叶刀》也罕见地撤回了他在 1998 年发表的论文。
　　但公共卫生背景下的谣言，却很难辟除。Wakefield 的理论成了反疫苗人士的利器。在欧洲和美国，将公共健康和私人权利对立起来是反疫苗运动一直在宣扬的观点。持续多年的反疫苗运动使得接种率下降，继而导致之前已经形成的群体免疫（Herd Immunity）被打破。传染病的传播是需要一定的人口基数为基础的，如果一群人中的绝大多数都打了疫苗，这就相当于建立了一道屏障，传染病便无法传播。就麻疹而言，不低于 95% 的人口具有免疫力才能控制麻疹的传播。
　　群体免疫|维基百科
　　抵制的结果是，2015 年初，美国大面积爆发麻疹疫情 。美国曾宣布 15 年前就已经消灭的麻疹，卷土重来。英国麻疹病人从 1998 年的 56 人增加到 2008 年的 1348 人，其中 2 人死亡。
　　2019 年，WHO 将「疫苗犹豫」（Vaccine Hesitancy）列为 2019 全球十大健康威胁之一。反疫苗运动中的正反双方争议不休，科技公司也终于被波及。相对极端的 Pinterest、Facebook 和亚马逊，采取了直接封杀反疫苗内容的方式，比较温和的如 YouTube，则通过补充另一方的意见来平衡观点。水池总要先蓄满
　　前任 WHO 总干事陈冯富珍说，仅 2010 年至 2015 年，全世界疫苗接种就避免了至少一千万人死亡。在《疫苗的史诗》中，更是在全书开头就强调了疫苗起到的重要作用。
　　当艾滋病在撒哈拉以南非洲肆虐了四分之一个世纪后，当地居民的平均寿命下降了整整 20 年。直到目前为止，人类还没有研制出艾滋病的相关疫苗……在这个时代，疫苗常常成为公众舆论挞伐的箭靶，上面的例子也许能提醒大家，在 20 世纪人类平均寿命的巨大增长中，疫苗起到了多么重大的作用。
　　几乎所有由病毒产生的流行病，最终解决方案都少不了疫苗的身影。但它仍被受质疑，一方面，疫苗的制备是一个多方拉锯、协同的过程，动作「缓慢」；另一方面，对于公共卫生，疫苗的安全不言而喻，即便是蒙受冤名，之前的努力也都将岌岌可危。但事实上，疫苗也曾发生事故。美国在进行第一次脊髓灰质炎疫苗大规模人体试验时，就曾因为病毒灭活不彻底而让接种者患病。但在保证疫苗安全的前提下，疫苗给人体带来的福祉都远远大于其所携带的风险。
　　面对病毒性疾病抬头的趋势，1958 年诺贝尔生理学或医学奖获得者 Joshua Lederberg 曾说，「世界之小，如一村落。无论何处，若是病毒性疾病研究失之毫厘，为这一疏忽买单的将会是全人类。」就像 NIAID 主任 Fauci 告诉《财经》的那样，疫苗研发与量产使用有时间差存在，疫苗研究的意义也是基础科学存在的意义。「通过疫苗研究，我们可以研究新的策略，新的物体和对象，人类也将获得新的经验。」
　　虽然远水救不了近火，但水池总是要蓄满。这样，在下一次因病毒而起的大火熊熊燃烧之前，人们才有主动出击的机会。