为什么有些人会感觉到比他人更强烈的疼痛？

　　据国外媒体报道，看过美剧《老友记》的人可能会记得这样一段剧情：菲比和瑞秋一起去纹身，最后瑞秋纹了一颗爱心，菲比却因为怕疼而退却了，只留下了一个黑色墨点。这段有趣的情节引出了一个问题：是什么原因使瑞秋和菲比对疼痛的忍受能力不同？许多从事＂疼痛遗传学＂（paingenetics）领域研究的学者试图回答这一问题。而且，更重要的是，我们能否驾驭这种差别，从而帮助像菲比这样怕疼的人，使他们变得更像瑞秋？
　　在我们寻求医疗帮助时，疼痛是最常报告的症状。正常情况下，疼痛意味着受伤，此时我们自然的反应是保护自己，直到身体恢复并且疼痛消退。不巧的是，人们不仅在感知、忍受和应对疼痛时有差别，而且在报告疼痛以及对各种治疗做出的反应等方面也有不同的表现。这使得医生难以准确、有效地治疗每一位患者。那么，为什么每个人的疼痛感不一样呢？
　　健康状况的个体差异通常源于多种复杂因素的相互作用，包括社会心理、环境和遗传等。虽然疼痛可能不像心脏病或糖尿病一样被视为传统意义上的疾病，但也涉及到许多同样的因素。我们一生中会经历无数的疼痛体验，基因背景会使我们更加敏感或更不敏感。而我们的精神和身体状态、以前的经历——痛苦的、创伤的——以及环境等都可以调节我们的反应。
　　如果我们能更好地理解各种情况下个体具有不同疼痛敏感程度的原因，那么，通过开发有针对性的个性化疼痛治疗方法，就可以更进一步减少人们所受的痛苦。这些方法与目前的治疗方法相比，具有较低的误用、耐受和滥用风险。最终，这将意味着我们能知道哪些人会经历更多的疼痛，或者需要更多的止痛药，然后就能有效地帮助他们控制疼痛，使他们恢复得更快。
　　＂疼痛基因＂
　　▲个体对疼痛的感知差异取决于与疼痛相关的基因
　　通过人类基因组的测序，我们知道了许多人类DNA中基因数量和位置的信息。在这些基因中，科学家鉴别出了数百万的小型突变，有些已知会对人体产生影响，有些则不会。
　　这些突变可以表现为多种形式，但最常见的是单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，简称SNP），即单个核苷酸的改变引起的DNA序列的改变。
　　人类基因组中有大约1000万个已知的SNP；一个人的SNP组合组成了他/她的个体DNA编码，并且与其他人的编码区分开来。当一个SNP很常见时，它会被认为是变型；如果这个SNP很罕见，只出现在不到1%的人群中，那么它会被称为突变。越来越多的证据表明，有数十个基因及变型决定着我们的疼痛敏感性，以及我们使用镇痛药（如阿片类药物）缓解疼痛的效果，甚至我们患上慢性疼痛的风险。
　　忍耐疼痛的历史
　　关于＂疼痛遗传学＂的最初研究是针对一些出现极罕见病症的家庭，特征是没有疼痛感。在有关先天性疼痛不敏感症状的第一份报告中，研究者描述了一位马戏团人体针刺表演者的＂完全痛觉缺失＂。20世纪60年代，有报告称一些有耐受疼痛儿童的家庭在遗传上存在关联。
　　当时还不存在确定这一病症原因的技术，但是从这些罕见的家族中我们得知，这种疾病——学术上称为离子通道相关的疼痛不敏感性（Channelopathy-associated insensitivity to pain，简称CIP）或遗传性感觉及自主神经病变（Hereditary Sensory and Autonomic Neuropathy）——是传递疼痛信号所需的单个基因出现特定突变或缺失的结果。
　　最常见的罪魁祸首是SCN9A基因中的少数SNP之一。该基因所编码的一个蛋白质通道是疼痛信号传送过程中所必需的。这种情况很少见，在美国只记录了少数病例。虽然感觉不到疼痛看起来似乎很美好，但其实这些家庭必须始终保持警惕，避免发生严重的伤害或致命疾病。通常情况下，孩子摔倒时会疼得大哭，但对于对疼痛不敏感的孩子来说，膝盖擦伤和膝盖骨损伤之间并没有什么差别。疼痛不敏感意味着在心脏病发时不会感到胸痛，在阑尾炎发作时也不会感到腹部疼痛，而这些疾病可以在人意识到有什么不对劲之前导致致命后果。
　　对疼痛过于敏感
　　为什么不同人对疼痛的感觉差异很大？答案就隐藏在我们的基因中
　　SCN9A基因中的变型不仅会导致疼痛不敏感，而且还可能触发两种以极度疼痛为特征的严重疾病：原发性红斑肢痛症（primary erythermalgia）和阵发性剧痛症（paroxysmal extreme pain disorder）。在这些疾病中，SCN9A基因发生的突变会导致比正常情况更严重的疼痛信号。
　　这些可遗传的疼痛疾病类型非常罕见。可以说，对相关遗传突变的研究并没有发现可能导致正常人群个体差异的更微妙的突变。然而，随着公众对基因组医学的接受程度越来越高，对更精确的个性化医疗保健策略的呼声也越来越大，研究人员正在将他们的发现转化为与患者基因相匹配的个性化疼痛治疗方案。
　　遗传变异会影响每个人的痛觉吗？
　　我们知道，科学家一直在鉴别能影响疼痛感知的主要基因，以及其他新的基因。SCN9A基因在控制人体对疼痛的反应过程中扮演着重要角色，其工作机制是激活或沉默钠离子通道。但是，该基因是否会放大或减轻疼痛，取决于个体所携带的突变。
　　据估计，高达60%的疼痛差异是遗传因素导致的。简单来说，这意味着疼痛敏感性通过正常的遗传过程在家族中流传，就像身高、发色或肤色。
　　事实证明，SCN9A基因在正常人群的疼痛感知中也起着重要作用。该基因中相对常见的一个SNP被称为3312G>T，发生在5%的人群中，已被证明可以决定人体对术后疼痛的敏感性，以及需要多少阿片类药物来控制疼痛。SCN9A基因中另一个SNP会使人体对由骨关节炎、腰椎间盘切除手术、幻肢和胰腺炎等引起的疼痛敏感性更高。
　　来自海洋生物的新止痛药
　　▲河鲀产生的神经毒素能够阻断疼痛信号的传递
　　在治疗疼痛时，我们一直在使用局部麻醉剂，包括利多卡因，通过诱导离子通道的短暂阻滞来阻止疼痛的传递。一个多世纪以来，这些药物一直被用于安全有效地缓解疼痛。有趣的是，研究人员正在评估河鲀毒素作为止痛药的可能性。河鲀毒素是一种强效的神经毒素，在河鲀和蓝环章鱼的动物的体内产生，能够阻断疼痛信号的传递。在癌症疼痛和偏头痛的治疗中，河鲀毒素已经显示出初步疗效。这些药物和毒素所产生的效果，与先天性疼痛不敏感者体内的状态是相同的。
　　研究者已经认识到，我们需要更加精准的疼痛治疗工具——从源头治疗疼痛并减少副作用和健康风险。通过了解基因对疼痛敏感性、慢性疼痛易感性甚至镇痛反应的贡献程度，我们可以设计出针对疼痛原因的新疗法，而不只是＂头痛医头脚痛医脚＂。科学家和医学工作者已经开始设计更精确的疼痛控制策略。只有当我们更多地了解疼痛为什么会因人而异时，这些策略才能真正地造福人类。