撰文：王立铭 王立铭：浙江大学生命科学研究院教授，博士生导师 大家好，我是王立铭。 2021 年 8 月 6 日，第 30 期《生命科学・巡山报告》又和你见面了。 我相信，最近你和我一样，在密切关注这一波从南京禄口机场开始、逐渐扩散到全国 15 个省区市，感染人数已经超过 400 人的新冠疫情。这是在 2020 年 3 月 9 日，中国本土新冠疫情实现零新增之后，国内最严重的一次疫情反复。 你肯定也已经知道，这波疫情主要由新冠＂德尔塔＂（Delta）突变株引起，这是一种公认传播能力超强、病毒载量更高、感染持续时间更长、致病性也有所增加的新毒株。这大大增加了疫情防控的难度，也给疫情防控的未来走向增加了不少不确定性。 当然，我毫不怀疑这一波南京疫情也会被我们成功控制。在过去近两年时间里，全社会各阶层的积极配合群防群控，医疗卫生工作者的无私付出，已经一次又一次证明了我们的疫情防控能力。但与此同时，结合德尔塔毒株的特点，我想也许我们需要对新冠疫情的未来走向重新做一次推演，看看是否需要对我们的防控政策作出升级。新冠病毒将长期和人类共存 在新冠大流行 1 年多以来，人类无法彻底消灭新冠病毒，它将长期甚至是永久性的和人类世界共存，已经越来越成为共识。在德尔塔株到来之后，这一点得到了进一步的证明。 在 2020 年 2 月初的巡山报告中，我第一次提到新冠疫情防控可能需要考虑它在人类世界中长期流行的＂新趋势＂。我当时主要的理由是，新冠患者的基数庞大，而且疾病传播的隐匿性很强（特别是临床症状相对较轻，而且在潜伏期内就有传染性），这两个特点和当时大家普遍使用的参照对象 SARS 病毒截然不同，反而和流感病毒的特性接近。因此，我们需要客观看待一种可能性，即新冠流行无法像 SARS 疫情一样被快速消灭，反而可能类似一个长期流行的＂大号流感＂。 在过去 1 年多的时间里，这个判断得到了更多数据的支持。在这里我简单的做一个回顾和总结。 新冠病毒传播的隐匿性强，传播链条难以彻底切断。 这突出的体现在新冠病毒传播的两个特点上：很大比例的轻症和无症状感染；潜伏期的传播力。 新冠肺炎的潜伏期较长（平均 3-5 天，范围一般在 1-14 天内，极少数案例记录到 30 天左右的超长潜伏期），且在潜伏期内不会出现临床症状。与此同时，新冠肺炎患者中，有相当比例的患者症状轻微且不典型（如仅有咳嗽，低烧等常见症状），或全程不出现任何症状。综合各国的研究数据，甚至可能高达 80% 的新冠病毒感染者都没有表现出明显的临床症状 [1]。 特别值得警惕的是，潜伏期患者、轻症患者、无症状感染者，难以被有效识别、追踪、诊断和隔离，但仍然具有感染他人的能力。美国疾控中心的数据显示，可能有多达 59% 的新病例是由这部分人传播的 [2]。这部分人群的存在，使得病毒传播链条难以被彻底切断，疫情长期存在和传播的可能性因此也大大增加。作为对比，SARS 患者病情严重且较为典型，且在潜伏期无传播力，因此我们能够准确和全民的识别和隔离患者及其密切接触者，快速遏制疫情。 德尔塔株的传播能力大大提高，进一步加大了疫情防控的难度。 尽管存在上述的困难，中国内地还是在 2020 年初短短几个月时间内快速控制了疫情的传播，社会和经济活动也基本得到了恢复。但到了 2021 年，新的变量出现了，那就是德尔塔突变株。 自 2020 年 12 月被发现以来，德尔塔株已经快速成为目前世界范围内新冠传播的主力。截止 2021 年 7 月底，美国新发新冠病例中 83% 由德尔塔株引起 [3]，在英国这个数字可能已经高达 99% [4]。请注意，在这段时间里其他的新冠病毒株（比如之前主要流行的、最早发现于英国的阿尔法/alpha 突变株）并没有被消灭。只是在病毒世界的＂生存竞争＂中，德尔塔突变株成功战胜了其他毒株，成为人类世界主要的流行突变株。这也从侧面证明了它超强的传播力。 那么德尔塔毒株的传播能力到底有多强呢？你可能知道，描述病毒传播能力有一个定量指标：基本传染数（R0），它描述都是这种病毒在无免疫力的人群中，平均一个病毒携带者能够再传染几个人。在德尔塔毒株之前，人们一般估计原始版新冠病毒的 R0 在 2.5 左右，和 SARS 病毒接近 [5]，而阿尔法突变株的 R0 在 4-5 之间，已经有了明显的提升 [6]。但德尔塔突变株的 R0，按照美国疾控中心最新的估计，已经提升到了 5-9，和水痘的传播能力类似 [7]。在人类世界主要的传染病中，德尔塔突变株的传播能力仅次于麻疹（R0 可能高达 15-18）。在国内已经出现了在同一环境中、无肢体接触、14 秒就完成病毒传播的案例 [8]。 德尔塔突变株为什么出现了超强的传播力，已经有一些研究。人们发现相比原始毒株，德尔塔突变株一共有 13 个突变，其中 4 个出现在新冠病毒表面的刺突蛋白上：D614G，T478K，L452R，P681R [9]。这几个突变，特别是 T478K 和 L452R 这两个位置的突变，改变了刺突蛋白的结构，让它更容易和人体细胞表面的受体结合，更容易在复制和传播；也更容易逃脱人体免疫系统的识别。 在此背景下，疫情防控的难度有了显著提高。因为德尔塔突变株超强的传播力，对个人防护措施的要求大大提高了，新冠密切接触者的范围大大拓展了。以往的疫情防控措施能够成功消灭 R0 在 2-3 之间、甚至 4-5 之间的新冠病毒，但对于 R0 可能高达 9 的德尔塔株可能就不再适用。反过来说，如果进一步升级疫情管控措施，隔离更多的密切接触者，更强有力的限制人群的出行活动，在管控疫情的同时，可能又会对正常的社会经济活动构成更大的干扰。 现有疫苗均可有效预防重症新冠肺炎，但无法阻止轻症和无症状感染的出现和传播，病毒新变种的出现难以避免。 除了社会防控之外，对抗传染病最有效的工具是疫苗。从 2019 年底新冠疫情暴发，在短短一年多时间里，全球范围内多款新冠疫苗陆续上市，目前已经完成超过 40 亿剂接种，这个速度堪称史无前例。其中两款 mRNA 疫苗（由 BioNTech/辉瑞公司，以及 Moderna 公司分别开发）的保护率达到 90% 以上，对欧美多国的疫情缓解起到了关键作用 [10]。 在中国国内，几款疫苗（包括科兴、国药和康泰开发的四款灭活疫苗，康希诺开发的腺病毒载体疫苗，和智飞开发的重组蛋白疫苗）也已经完成了超过 17 亿次接种。由于中国国内的疫情得到基本控制，几款疫苗的保护作用无法在国内得到直接验证。但在海外完成的几项 3 期临床和真实世界研究结果也都很不错。 比如在今年 7 月 7 日，智利卫生部在《新英格兰医学杂志》发表论文报告，科兴疫苗在智利的大规模应用中能够减少 65.9% 的新冠患者，预防 87.5% 的住院治疗、90.3% 的重症，和 86.3% 的死亡 [11]。到了 8 月 3 日，智利卫生部再次更新数据，显示科兴疫苗仍然有效，对于新冠患者、住院患者、ICU、死亡的保护作用分别是 58.5%，86%，89.7%，和 86% [12]。 智利主要流行是另一种新冠变异株，莱姆达（Lamda）突变株。但对于德尔塔突变株，疫苗依旧展现出了虽然有所下降、但仍然显著的保护作用，特别在预防重症和感染方面效果仍很显著。比如美国疾控最近公布的信息显示，对于德尔塔突变株来说，完整接种 2 针 mRNA 疫苗之后，可以将感染风险降低 88%（这个数字相比原始毒株来说略有降低，但差别不大 [13]），将住院和死亡风险降低到未接种疫苗时的 1/25 概率。 国产疫苗针对德尔塔突变株的效果还没有临床数据发表。早前，钟南山院士曾在发言中说，在今年早些时间的广州疫情中，国产疫苗对德尔塔突变株仍然有很好的保护作用，对重症的保护作用有 100%，对中症的保护作用也有 76.9% [14]。疫苗开发商也表态国产疫苗诱发的中和抗体仍能识别和中和德尔塔突变株 [15]。 当然，除了专家们的口头表述，我更期待看到更全面的研究数据，以及本次南京疫情中疫苗保护作用的具体数据（比如疫苗接种者相比未接种者，在存在新冠暴露风险后，感染/出现症状/重症/死亡的可能性有多大变化），帮助我们更好的判断国产疫苗的保护作用，这对于我们之后的防控措施是有重大指导价值的。 总体而言，结合这些情况，我们可以相对乐观的判断，在疫苗的保护下，新冠肺炎对人类健康的威胁已经大大降低。从重症率和病死率的角度看，已经接近甚至低于季节性流感。换句话说，通过接种疫苗，人类已经成功地把新冠这种全新疾病的威胁，降低到了一种长期伴随人类社会的常见传染病（也就是流感）的水平。 但这绝不意味着我们可以高枕无忧了。 首先值得注意的是，目前几款已上市疫苗的主要考察指标，是对出现明确临床症状的新冠肺炎、特别是重症新冠肺炎的保护作用，也确实取得了不错的数据。但这些疫苗对于轻症新冠肺炎、特别是无症状感染的出现，保护作用可能是大打折扣的。 最近美国疾控中心的数据也进一步证明，少部分接种了 mRNA 疫苗的人仍然会出现所谓＂突破感染＂—— 尽管概率相比未接种者已经大大降低 —— 而且突破感染之后仍然可能有很强的传播力。这意味着，广泛接种疫苗虽然能够大大降低重症患者的出现，显著缓解医疗资源的压力，但却无法从根本上切断新冠传播链条。 考虑到目前世界范围内新冠感染人数仍然在快速增加，同时疫苗接种也不足以彻底阻断病毒的传播链条，我们就必须正视这样一个长期结果：伴随着病毒感染人数的持续增加，病毒基因序列能够持续变异，新的病毒变异株将会持续出现。甚至未来很可能还会出现比德尔塔突变株传播力更强、致病性更高、更能逃逸疫苗保护的新病毒株。历史来看，1918 大流感流行中，发源于 1918 年秋天的第二波疫情，严重性要高于春天的第一波疫情。 在脱钩和去全球化的背景下，围剿新冠疫情的国际合作举步维艰。 最后这个因素和科学无关，但也非常关键。全球性的危机需要全球步调一致密切合作，需要大国和国际组织发挥国际领导力，协调国家间的努力。在历史上，人类能够在对抗天花和脊髓灰质炎上取得重大成功，联合国及其下属的世界卫生组织起了重要的协调作用，美苏中等大国的配合和支持也非常关键。相反，国际领导力和国际合作的缺乏，对我们应对全球气候变化、核裁军等问题，已经构成了重大障碍。 新冠疫情恰逢贸易战、美国＂退群＂、去全球化、民族主义回潮等历史趋势，一些大国和国际组织在疫情防控方面不仅没有起到积极作用，反而在管控国际人员和物资流动，疫苗生产和分配，病毒溯源，疫情和病毒变异监控等本应全球协作的关键问题上，制造了大量的噪音和障碍，将这些问题政治化、武器化、污名化。 这种局面当然会对全球疫情防控构成阻碍，助长了疫情长期流行的趋势。我们看到，美欧发达国家的对策是广泛接种疫苗，和新冠病毒长期共存；而在广大缺乏社会治理能力、也缺乏疫苗供应的不发达国家，疫情长期不受控制的传播几乎不可避免。中国作为世界范围内的疫情＂洼地＂，也因此将会持续面临境外疫情输入的挑战。这次南京疫情的暴发，固然有当地有关部门防控措施不当的因素，但我们也需要看到，在长期输入性疫情的挑战下，相关工作人员的疏漏、相关防控政策的松懈，几乎是无法避免的。 结合上述几个因素，我认为，新冠病毒和人类长期共存，新冠疫情长期存在，是大概率事件。疫苗的广泛使用虽然能够大大降低新冠肺炎的威胁，缓解医疗资源压力，将新冠肺炎对个体健康的威胁＂流感化＂，但无法阻止疫情的长期流行，也无法阻止全新病毒突变株的出现。新冠疫情的防控，也因此需要考虑新思路 我认为，面对新冠疫情长期化、以及新冠的健康威胁流感化的＂新趋势＂，我国应对新冠疫情的策略也需要因地制宜的升级和调整，需要考虑＂新思路＂。 理解并接受新冠疫情＂流感化＂的前景，调整以＂清零＂为红线的战时思维。 2020 年 3 月，国内实现病例清零。在此之后，虽然出现了北京、青岛、大连、合肥、广州等地的局部疫情抬头，但也都很快得到了遏制。这次南京疫情固然来势汹汹，但我同样相信群防群控策略会有效的遏制疫情的传播。 在这段时间中，清零，保零，彻底消灭疫情，已经成为各级政府和广大人民共同的期望。 德尔塔突变株的出现和传播，对我们的防控敲响了警钟，但同时也可以看成是一次防控政策调整和升级的契机。如上所述，面对一种基本传染数 R0 可能高达 9、随时可能伴随着国际交流进入我国国内的病毒突变株，追求长期保零和快速清零，带来的社会和经济代价可能会过于高昂。 考虑到新冠长期化、流感化的前景，我们也许需要对这一目标进行微调。特别是考虑到国外疫情的走向难以预测，输入性感染以及输入性感染引起的二次社区传播，风险将是长期存在、无法消除的。短期消灭疫情，需要的是万众一心、不计代价的战时思维；而长期管控疫情，同时维护正常的生产生活秩序，则需要的是科学决策指导下的常态化管理思维。 具体而言，战时思维以短期清零为目标，围绕这个目标投入大量资源和人力，暂时搁置其他次要目标，务求全胜。而常态化管理思维，则需要更精细化的思考和决策，争取在防控疫情、保障人民健康，和维持社会正常秩序之间，取得平衡。这当然是个更加艰难的任务，但考虑新冠疫情长期化的背景，这一点也是我们必须要做到的。 我建议，我们需要根据疫情发展和变化，明确常态化管理目标，审慎计算风险和收益，并据此设立设定合理的安全边际。具体来说，未来的新冠疫情防控不应该强求保零，而是明确需要把疫情控制在多大规模下，才能防止医疗资源耗竭，社会秩序被干扰；同时明确不同等级的疫情管控措施可能带来的经济和社会成本，将成本思维带入决策。基于这些考虑，制定出更精细化的疫情管控措施：在何等条件下，应启动怎样的疫情管控措施；管控的力度、时长、范围如何设定；何等条件下管控措施应解除；等等。 特别需要注意的是，这种从战时思维到常态化管控的思维，很容易被人误解为是＂草菅人命＂，不重视人民群众的生命和健康。但我认为不然。除了新冠病毒的直接威胁之外，人类世界中还有大量的其他因素也会对人民的生命和健康产生影响，包括经济的持续发展，稳定的就业，社交和娱乐，环境保护，医疗事业的进步等。在新冠疫情和新冠防控常态化的背景下，我们不能把工作的焦点完全放在新冠防控这一个问题上。 加快进行疫苗普遍接种，为应对突发疫情，为恢复国内正常生活和国际交流做准备。 如上所述，疫苗的普遍接种，对于防止新冠肺炎重症患者的出现、缓解医疗资源的压力有重大价值。以色列、英国、美国等国已经在疫苗接种率达到 60-70% 后，看到了疫情的显著缓解，社会得以重新开放。即便在德尔塔突变株流行之后，美欧各国的新增感染人数又再次抬头向上，但新冠死亡人数却没有明显的抬升，而且绝大多数死亡都发生在未接种疫苗的人群中，这进一步证明了疫苗的作用 [16-17]。 在未来 2-3 年内，伴随着全球主要发达国家的疫情因疫苗接种得到初步控制，各国重新打开国门，恢复人员和物资的自由流动，将是大势所趋。也就是说，国内将长期面临来自国外疫情高水平地区的输入性风险。在这个背景下，国内尽快实现疫苗的普遍接种更是迫在眉睫。考虑到几款国产疫苗提供的保护率确实不如两款 mRNA 疫苗那么高（可以参考巡山报告：中国疫苗的实际效用如何），我们对国内疫苗接种率还应该提出更高的指标要求，甚至要追求基本做到全民接种，尽可能在全社会构建免疫屏障。 但与此同时，因为国内疫情被有效管控，人民群众接种疫苗的意愿受到一定影响，各地甚至已经开展一些包括赠送购物卡、抽奖等手段吸引大家前往接种。我认为，考虑到新冠长期化、流感化的前景，我们必须把全民接种疫苗这项工作，纳入到疫情管控的通盘考虑中去。 我们建议，将疫苗接种纳入到长途出行、入学、毕业、就业等要求当中。利用这些关键节点，发动社区力量，提高疫苗接种率，尽快做到＂应接尽接＂，全民接种。同时，为确实不适合接种疫苗的人群（如禁忌症患者、孕妇、婴幼儿等）做例外安排，避免影响这些人的正常生活。 普遍性的疫苗接种，一方面能够真正实现新冠疫情的＂流感化＂，大大降低新冠肺炎的重症率和病死率，提高人民群众对新冠小规模流行的接受程度；另一方面也能够为我们重新打开国门，恢复常规国际交流做好准备。特别考虑到明年冬季奥运会、亚运会的压力，普遍接种更是时不我待。 这里我还要单独强调一下，伴随着德尔塔突变株的流行，曾经很多人设想的疫情防控目标 —— 通过大比例疫苗注射形成群体免疫，阻断新冠流行 —— 已经基本成为幻想。 我们可以做一个简单的推算，假设德尔塔突变株的 R0 高达 9，那么就需要 89% 的人群具有免疫力才能形成所谓的群体免疫，考虑到目前保护作用最强的 mRNA 疫苗的感染防护率也就是 90% 出头，这就意味着几乎要实现全民接种才能实现所谓群体免疫。即便德尔塔突变株的 R0 在 5 左右，mRNA 疫苗也需要实现接近 90% 的接种率才有希望实现群体免疫。几款国产疫苗因为保护作用较低，更是完全失去了实现群体免疫的理论可能。在这种情况下，普遍接种、应接尽接，是对每个接种者自己的最大保护 [18]。 继续做好疫苗的研发和引进工作。 目前国内已经有 6 款疫苗被批准使用（科兴，国药北京，国药武汉，康泰，康希诺，智飞），涵盖了灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗等路线。同时还有多款疫苗在开发过程中。截至 2021 年 8 月 5 日，国内疫苗接种量已经超过 17 亿剂，稳居世界第一。 但我们需要注意到，针对新冠原始毒株，国产几款疫苗的临床保护率数据在 50-80% 之间，整体上落后于两款已经上市的 mRNA 疫苗（90% 以上）。未来伴随着更多病毒变异的出现，国产疫苗的保护作用可能会进一步被影响。当然，这是正常的科学现象，本身不足为奇：我们可以把疫苗的大范围注射看成是筛选病毒的自然选择压力，只要病毒还在流行，几乎一定会筛选出能够逃逸疫苗效果的新病毒突变株。其他各国开发的疫苗也都会有类似的问题。 面对这种局面，我们需要在继续推动现有疫苗普遍接种的基础上，积极推动新型疫苗的研发和引进工作。 比如，我们可能需要利用国内灭活疫苗的产能优势，开展第三针灭活疫苗的加强接种甚至是定期反复接种，提高人群免疫力。目前包括科兴和辉瑞疫苗在内的几家疫苗研发机构已经初步有一些第三针加强疫苗的实验室研究结果，可以显著提高中和抗体水平 [19-20]。 与此同时，研究多种疫苗的混合接种、序贯接种的效力。考虑到国内外主要疫苗都已经经过 3 期临床检验、以及真实世界大规模人群的验证，安全性和有效性都有充足的证据。在设计混合接种和序贯接种时可以放开手脚，尝试各种组合，并通过实验室研究（比如中和抗体定量测量）了解不同组合的效力。 还比如，我们需要大力支持国内新型疫苗的临床测试和上市审批工作，特别是使用全新技术的重组蛋白疫苗（如三叶草），mRNA 疫苗（如斯微、艾博/沃森开发的两款 mRNA 疫苗），以及其他各种非常规技术路线（比如腺相关病毒载体疫苗等）。再比如，我们的疫苗开发和生产工作可能需要长期保持活跃状态，根据疫情变化，随时开发针对病毒突变株（包括但不限于德尔塔突变株）的疫苗加强针，随时开展补种。 与此同时，我认为在＂以我为主＂的基础上，我们也应该积极引进国外先进疫苗技术，在国内生产保护作用更好的疫苗，作为国内免疫接种的补充。比如德国 BioNTech 公司和美国辉瑞公司联合开发的那款疫苗，中国复星医药也参与了开发，并获得了在大中华地区销售的权益。这款疫苗目前已经在港澳台地区被批准使用，也已经通过了中国药监部门的审查 [21]。保护效果较好的复星疫苗至少可以帮助我们对重点人群，比如出入境人员，基层社会工作者，海关机场工作人员，进行免疫加强。 在新冠病毒和人类长期共存的未来，每年定期注射新冠疫苗，加强免疫效果，应对不时出现的新突变株，可能会成为我们生活方式的一部分。其实这并非不可接受：季节性流感的疫苗也同样需要每年升级、每年注射，而且提供的保护率还经常出现巨大波动，有些年份甚至低至 20-30%，但仍然对我们提供了重要的健康保护。 积极发挥国际影响力，推动疫情防控的国际合作。 新冠疫情的长期化、流感化，对国际合作提出了更高的要求。考虑到美国等国在此过程中表现出的国际领导力缺乏，以及我国率先管控疫情所体现出的强大治理能力，我们需要挺身而出，建立和发挥国际领导力，带领全世界，特别是广大不发达国家，尽快实现对疫情的管控，让人类世界重回正轨。 其中特别重要的手段是＂疫苗外交＂。目前，国内几大疫苗生产机构（包括科兴、国药北京、国药武汉）已经实现了每年数十亿支疫苗的产能，充分体现了制造业大国的产业优势。在此基础上，我们除了要尽快推动国内普遍接种，还应该积极推动疫苗的海外输出，帮助缺乏疫苗生产和研发能力的国家和地区（特别是广大不发达国家）对抗疫情。 为了做好疫苗外交，我们也有一些相应的制度准备工作需要做。比如，我们应尽快完整披露几款国产疫苗的临床数据并接受同行评审（目前科兴和国药北京已公开发表 3 期临床数据），并积极推动几款国产疫苗尽快进入世界卫生组织紧急使用清单（目前科兴和国药北京的疫苗已经进入）和 COVAX 项目（新冠疫苗全球实施计划）。随后在 COVAX 框架下积极推动疫苗的海外输出。 除此之外，在检测试剂和技术的全球合作上、病毒溯源工作上、病毒变异的追踪和数据分享上、新冠肺炎诊疗的临床经验分享上，全球也需要领导者挺身而出。我国在上述几个方面都积累了深厚的经验，具备价值和经验输出的能力，也将会成为我们发挥国际领导力的重要抓手。 2020 年至今，我们的新冠防控战争取得了重要的胜利，也为和新冠病毒长期共存的新局面做了充分的准备。结合新冠病毒和新冠肺炎的新特征，以及新冠疫情之下的国际形势，我认为我们必须为新冠肺炎疫情的长期化、流感化＂新趋势＂做好准备，国家的疫情管控措施也需要＂新思路＂，做相应的升级和调整。 参考资料 [1]https：//www.cebm.net/covid-19/covid-19-what-proportion-are-asymptomatic/ [2]https：//jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2774707 [3]https：//www.nytimes.com/2021/07/20/us/politics/delta-variant-usa.html [4]https：//www.bmj.com/content/373/bmj.n1596 [5]https：//www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/planning-scenarios.html 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[17]https：//www.reuters.com/world/china/how-delta-variant-upends-assumptions-about-coronavirus-2021-07-26/ [18]https：//www.bmj.com/content/374/bmj.n1933 [19]https：//www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.07.23.21261026v1 [20]https：//www.npr.org/2021/07/28/1021892809/pfizer-says-a-3rd-dose-of-its-covid-19-vaccine-boosts-immunity [21]https：//m.caixin.com/m/2021-07-14/101740353.html