最近，DeepMind 开源 AlphaFold2，让学术圈再一次沸腾了。 这意味着，对于普通研究人员而言曾需要花几年时间才能破解的蛋白质结构，现在用 AlphaFold2 几小时就能算出来了！ 那么，如此厉害的 AlphaFold2 究竟如何做到的呢？ DeepMind 团队已经将它的详细信息在《Nature》上公开发表。 现在，就让我们来看看 AlphaFold2 的魔法是怎么实现的吧。卷积消失了，Attention 来了 论文中，研究人员强调 AlphaFold2 是一个完全不同于 AlphaFold 的新模型。 的确，它们使用的模型框架都不一样，这也是 AlphaFold2 准确性能够突飞猛进的主要原因。 此前 AlphaFold 中所有的卷积神经网络，现在都被替换成了 Attention 。 为什么要这样做呢？ 我们首先要了解一下 AlphaFold 的工作原理： 它主要是通过预测蛋白质中每对氨基酸之间的距离分布，以及连接它们的化学键之间的角度，然后将所有氨基酸对的测量结果汇总成 2D 的距离直方图。 然后让卷积神经网络对这些图片进行学习，从而构建出蛋白质的 3D 结构。 ▲AlphaFold 主要架构 但这是一种从局部开始进行预测的方式，很有可能会忽略蛋白质结构信息的长距离依赖性。 而 Attention 的特点刚好可以弥补这一缺陷，它是一种模仿人类注意力的网络架构，可以同时聚焦多个细节部分。 这样可以使得框架预测的结果更加全面、准确。 在 CASP13 中，AlphaFold 预测的准确性还只有不到 60 分。 但是在 CASP14 中 AlphaFold2 就将准确性直接拔高到了 92.4/100。图网络 + Attention 具体来看，AlphaFold2 主要利用多序列比对（MSA），把蛋白质的结构和生物信息整合到了深度学习算法中。 它主要包括两个部分：神经网络 EvoFormer 和结构模块（Structure module）。 在 EvoFormer 中，主要是将图网络（Graph networks）和多序列比对（MSA）结合完成结构预测。 图网络可以很好表示事物之间的相关性，在这里，它可以将蛋白质的相关信息构建出一个图表，以此表示不同氨基酸之间的距离。 研究人员用 Attention 机制构建出一个特殊的＂三重自注意力机制（Triangular self-attention）＂，来处理计算氨基酸之间的关系图。 ▲三重自注意力机制（Triangular self-attention） 然后，他们将这一步得到的信息与多序列比对结合。 多序列比对主要是使相同残基的位点位于同一列，暴露出不同序列之间的相似部分，从而推断出不同蛋白质在结构和功能上的相似关系。 计算出的氨基酸关系与 MSA 进行信息交换，能直接推理出空间和进化关系的配对表征。预测所有原子的 3D 结构 架构的第二部分是一个结构模块（Structure Module），它的主要工作是将 EvoFormer 得到的信息转换为蛋白质的 3D 结构。 ▲结构模块（Structure module） 在这里，研究人员同样使用了 Attention 机制，它可以单独计算蛋白质的各个部分，称为＂不变点注意力（invariant point attention）＂机制。 它以某个原子为原点，构建出一个 3D 参考场，根据预测信息进行旋转和平移，得到一个结构框架。 ▲不变点注意力（invariant point attention） 然后 Attention 机制会对所有原子都进行预测，最终汇总得出一个高度准确的蛋白质结构。 此外，研究人员还强调 AlphaFold2 是一个＂端到端＂的神经网络。 他们会反复把最终损失应用于输出结果，然后再对输出结果进行递归，不断逼近正确结果。 这样做既能减少额外的训练，还能大幅提高预测结构的准确性。为破解蛋白质折叠谜题带来希望 Alphafold2 的出现，能更好地预判蛋白质与分子结合的概率，从而极大地加速新药研发的效率。 此次 Alphafold2 开源，将进一步推动科学界前进。 据了解，目前 DeepMind 已经与瑞士的一些研究团队合作，通过预测蛋白质结构开展药物方面的研究。 事实上，研究 Alphafold2 预测程序本身，也为探索蛋白质结构折叠原理带来了希望。 芝加哥大学的计算生物学家 Jinbo Xu 就表示： 这些工具的开源，意味着科学界能够在此基础上开发出更加强大的软件。 论文地址： https://www.nature.com/articles/s41586-021-03819-2_reference.pdf 补充材料： https://static-content.springer.com/esm/art%3A10.1038%2Fs41586-021-03819-2/MediaObjects/41586_2021_3819_MOESM1_ESM.pdf*