强强联合！转化治疗助力晚期肝癌患者重获治愈可能

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　　肝癌是全球最常见的致命恶性肿瘤,在全球死亡原因中排第四位。其死亡率高的原因之一在于肝癌患者一经确诊已是肝癌晚期，肿瘤较大，侵犯了周围的血管，甚至发生了转移，导致晚期患者已无法接受根治性的手术治疗。 仅有5-15% 的肝癌患者确诊于肝癌早期 ，可以做肿瘤切除手术，得到根治[1]。
　　然而这是否意味着晚期肝癌患者无法得到根治性治疗呢？实际上，通过 转化治疗仍然有可能使晚期患者的肿瘤可以被控制、缩小、甚至降期 ，原本不可切除的肿瘤在治疗后具备了可以切除的条件，有望得到根治。
　　何为转化治疗？
　　所谓转化治疗，也就是指通过一系列的治疗， 将晚期肿瘤降期以获得根治性手术机会 ；在转化治疗有效但影像学随访不能进一步获益时，适时叠加局部治疗或外科切除，以消除肿瘤异质性对预后的潜在影响。
　　图片来源：摄图网
　　其最终目的是使患者重获手术机会，进而获得更优的生存获益；即便未能转化成功，也可以通过系统性的肝癌治疗方式，获得 更优的生活质量和更久的生存获益 。
　　肝癌晚期常见转化治疗方式
　　转化治疗的基础是缩小肿瘤，从治疗策略上分为局部治疗和系统治疗等，几种常见的肝癌晚期的治疗方法均是转化治疗的选择。通过客观缓解率（ORR）评估近期疗效，即评估肿瘤体积缩小达到预定值并能维持最低时限要求的患者比例，以评判是否达到转化成功的条件。
　　常见的局部治疗方法包括肝动脉化疗栓塞（TACE），肝动脉放射微球栓塞（TARE），肝动脉灌注化疗（HAIC），立体定向放射治疗（SBRT），局部同步放化疗（CCRT）等。系统治疗方法包括靶向治疗(索拉非尼，仑伐替尼等)，免疫治疗(卡瑞利珠单抗，帕博利珠单抗等)等。
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　　各种疗法的联合使用也是转化疗法的常用手段。例如 HAIC联合索拉非尼治疗肝癌的ORR为40.8% ，HAIC联合仑伐替尼治疗的ORR为59.2%[2]。据报道，晚期肝癌患者经CCRT联合HAIC转化治疗后，可以进行切除，转化成功率为16.9%；经HAIC联合3D放疗治疗后，再进行肝切除，转化成功率为17.3% [3]。
　　转化治疗在国内已经有30-40年历史，但因治疗的缩瘤效果有限，转化成功低，无法改善患者的高复发率，不能达到根治的目的。然而近年来，在靶向和免疫联合疗法的推动下，肝癌的转化治疗实现了新的突破。
　　肝癌晚期转化治疗的新突破：免疫联合靶向
　　免疫联合靶向治疗近年来成为肿瘤治疗的热点。2019年-2021年的一项研究表明， 60名晚期肝癌患者经免疫联合靶向治疗后，ORR达到了53.1%，转化成功率达到51.0% ，可谓创造了转化治疗的新突破。转化成功后，其中30.6%的患者选择手术切除治疗，一年内无复发生存率达到61.1%[3]。
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　　此外，近年来多项研究均表明，免疫联合靶向治疗，可以用于肝癌晚期的转化治疗。
　　例如， 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 （T+A）治疗肝癌， ORR达到33.2%，对照组索拉非尼仅为13.3%[4]。
　　帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗肝癌，ORR达到46.0%[5]。
　　免疫联合靶向的多种药物组合均被证实，免疫和靶向两者联合治疗， 起了1+1>2的效果，大大提高了转化治疗的成功率，实现了肝癌晚期治疗的新突破 。其原因是联合治疗可以使肿瘤相关血管正常化，重塑肿瘤微环境，促进免疫细胞在肿瘤中的浸润，两者起到了协同效应。在2021年的NCCN指南中，已将T+A疗法列为唯一的肝癌一线治疗优选方案。
　　三联方案或将成为转化治疗新的方向
　　除以上所述联合治疗外，专家认为 在免疫联合靶向的基础上适时叠加局部治疗 ，能增加转化成功率，缩短总体治疗时间，因此该疗法成为肝癌治疗的新方向[3]。
　　例如免疫+靶向+TACE治疗，免疫联合靶向用药后，肿瘤血管正常化，有利于TACE治疗过程中药物和栓塞剂的输送，达到了更好的治疗效果；同时TACE化疗杀死癌细胞后会产生大量抗原，激活人体免疫系统，产生大量T细胞，为免疫治疗提供了良好的环境。
　　三者相互协同，产生1+1+1>3的效果。
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　　但是目前，关于TACE联合靶向免疫治疗的顺序仍有争议。有理论认为，免疫靶向在前，治疗后为TACE治疗营造了良好的环境，再采取TACE治疗。也有理论认为目前TACE仍是最有效的治疗方式，肿瘤较大的患者应TACE治疗控制肿瘤，再联合免疫靶向治疗。
　　不管何种治疗顺序，都应以患者利益最大化为出发点，评估患者自身状况，肿瘤大小，从而给出合理的转化治疗方案。
　　肝癌本是一种病情复杂、预后差、死亡率高的恶性疾病，而医学技术的发展为肝癌患者带来了治愈的曙光，期待免疫靶向联合局部治疗能够在肝癌转化治疗中再度实现突破，造福肝癌患者。
　　责任编辑：觅健科普君
　　封面图片来源：摄图网
　　参考资料：
　　1. Anwanwan, D., et al., Challenges in liver cancer and possible treatment approaches. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer, 2020. 1873(1).
　　2. He, M.-K., et al., Lenvatinib, toripalimab, plus hepatic arterial infusion chemotherapy versus lenvatinib alone for advanced hepatocellular carcinoma. Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2021. 13.
　　3. 中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 北京医学 会外科学分会肝脏学组, 等. 基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J].中华肝胆外科杂志,2021,27(4).
　　4. Kelley, R.K., Atezolizumab plus Bevacizumab — A Landmark in Liver Cancer. The New England Journal of Medicine, 2020. 382(20).
　　5. Finn, R.S., et al., Phase Ib study of lenvatinib plus pembrolizumab in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Journal of Clinical Oncology, 2020. 38(26).