免疫治疗会有哪些副作用？如何正确处理？

　　文菠萝
　　（一）
　　菠萝，我爸晚期肺癌，用了PD1免疫抑制剂效果挺好，但出现了一些奇怪的副作用，包括皮疹。不是说免疫治疗没有副作用么？
　　中国人强调养生，保健品广告中最常听到的词就是提高免疫力。在多年广告的狂轰乱炸下，很多人认为提高免疫力不仅能治百病，而且百利而无一害。
　　随着2015年第一个PD1抑制剂O药在日本的上市，PD1免疫治疗近几年呈现井喷之势，国内外都有多个此类药物上市，成为很多晚期患者的重要选择。很多人一听是免疫治疗，一听是通过激活免疫系统起效，很多人自然而然地认为它和保健品宣传的一样，没有副作用，随便买来用就行。
　　真的是这样么？当然不是。
　　是药三分毒，PD1抑制剂这类免疫治疗也不例外，使用它的时候一定需要有经验的医生配合。但好消息是它的副作用通常比较轻，只要正确认识，做好监控和管理，绝大多数都是非常可控的。
　　PD1抑制剂为什么有副作用呢？
　　因为这类药物激活免疫系统和保健品鼓吹的提高免疫力完全是两回事。PD1抑制剂之所以起效，是因为它能比较特异而且强烈地激活针对癌细胞地免疫反应，从而达到杀灭癌细胞的效果。但这个过程中，难免也会激活一些不针对癌细胞的免疫反应，对正常细胞造成一定伤害，这就产生了副作用。
　　大家可能都听说过自身免疫性疾病，包括大家熟悉的红斑狼疮，类风湿性关节炎，多发性硬化症等，都属于这一类。自身免疫性疾病的本质，就是免疫系统被异常激活，开始攻击正常的细胞和器官。
　　我们体内的免疫细胞非常强大，它们不仅能杀死细菌，能杀死病毒，能杀死癌细胞，也能杀死正常细胞。
　　最好的免疫系统，不是最强的免疫系统，而是最平衡的免疫系统。平衡的免疫系统，能杀死坏的细菌病毒和癌细胞，但是不影响正常的细胞。
　　看到这里，你应该明白了，由于肿瘤免疫疗法的核心，通常都是短期内猛烈激活免疫系统，因此或多或少会带来一定的副作用。它的使用需要严格监控和管理的。
　　（二）
　　要再次强调一下，相比化疗，甚至相比多靶点的靶向药物而言，PD1类免疫疗法的整体副作用是比较弱的，大家不用恐慌。
　　比如第一个上市的PD1抑制剂O药（Oppo）在肺癌二线临床试验中，显著副作用比例只有10，而化疗组呢？高达54！
　　但免疫疗法的副作用管理需要科普和宣传，因为这个疗法很新，副作用和以往的药物非常不一样，比如患者并不会掉头发，但很可能出现特殊的皮疹。
　　免疫治疗带来的一系列副作用有个统一名称，叫免疫相关不良事件（immunerelatedadverseevents，缩写为irAE）。irAE刚刚开始被医学界认识，对于这些问题，大家经验都不太多，尤其是很多基层医生是刚刚开始接触，还需要学习和经验积累。
　　国际各大医学专业组织，先后出台了针对免疫治疗副作用（irAE）管理的指南。中国临床肿瘤学会（CSCO）的专家组，最近也专门出台了相关指南，为临床实践提供指导。
　　说了这么多，那PD1疗法相关的副作用到底有哪些呢？
　　可以分为常见和罕见两大类。
　　（三）
　　稍微扩展讲讲常见的副作用，以及需要注意的地方：
　　第一，皮肤毒性。这是最常见的免疫相关副作用，13患者都会遇到，但绝大多数都比较轻微，容易管理。其中斑丘疹和瘙痒较多，而苔藓病、湿疹、牛皮癣之类也可能发生。不管什么程度，一旦出现，应该找医生治疗。
　　第二，消化道毒性。这也是很常见的免疫治疗副作用，20左右患者会遇到，其中腹泻最常见。一般比较轻微，但需要警惕结肠炎等并发症，出现概率很低，但如果处理不当可能致命。如果治疗中，甚至治疗结束一段时间后，出现剧烈腹痛、出血、粘液便和发热的症状，一定要引起警惕，第一时间就医。
　　第三，肝毒性。这个是比较经典的免疫副作用，一般在治疗开始后614周出现。临床表现为转氨酶显著升高，大部分患者还会发烧。这个副作用在使用另一种免疫药物CTLA4抑制剂的患者中比较多，有15左右，PD1抑制剂要好很多，发生率只有大约5。
　　第四，肺毒性。最常见的是肺炎，单独用PD1药物的时候，发生率不高，严重副作用比例不到1。但随着更复杂的治疗，尤其是各种组合疗法使用，肺炎发生率在逐步增加。
　　如果出现上面这些常见的免疫治疗副作用，怎么办呢？
　　除了加强监控和检查之外，根据程度轻重，可能还需要对免疫治疗暂时停药，甚至永久停药。如果比较严重，还通常需要配合使用免疫抑制剂，包括强的松等。
　　除了上面这些之外，还有一些更加罕见的副作用，它们发生率较低，但也需要相关的检查和监控，如果出现就及时处理。
　　用下面一张图总结：
　　（四）
　　今天讲到了很多免疫相关的副作用，但大家大可不必谈之色变。
　　前面说了，绝大多数免疫治疗的副作用都是比较轻的，比如常见的有：轻度的疲劳感、食欲较差、轻度咳嗽、恶心等，这些在副反应分级里都属于1到2级，通常是在病人可以忍受的范围内，很多都是短暂的一过性副反应。如果出现了这些反应，多数并不需要进行特殊处理，即使需要处理的，经过简单对症治疗也可以较快恢复。更重要的是，出现这些副作用，并不会影响治疗的效果。
　　事实上，免疫药物做为抗癌药物历史上的第三次革命性突破（前两次是化疗药物和靶向药物），有很多让人欣喜的特点，一方面是一旦起效，疗效通常比较持续，甚至可能对晚期癌症实现临床治愈。另一方面，就是PD1抑制剂这种免疫药物整体比化疗安全，患者生活质量比较高。
　　希望大家能更好地了解免疫治疗的真相，包括疗效和副作用，理性对待，保护自己和家人，取得最大的受益！
　　致敬生命！
　　参考文献：
　　1：NivolumabversusDocetaxelinAdvancedNonsquamousNonSmallCellLungCancer。NEnglJMed2015；373：16271639
　　2：ImmuneRelatedAdverseEventsAssociatedwithImmuneCheckpointBlockade。NEnglJMed2018；378：158168
　　本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。