免疫治疗会有哪些副作用？如何正确处理？

　　文|菠萝
　　（一）
　　＂菠萝，我爸晚期肺癌，用了PD-1免疫抑制剂效果挺好，但出现了一些奇怪的副作用，包括皮疹。不是说免疫治疗没有副作用么？＂
　　中国人强调养生，保健品广告中最常听到的词就是＂提高免疫力＂。在多年广告的狂轰乱炸下，很多人认为提高免疫力不仅能治百病，而且百利而无一害。
　　随着2015年第一个PD-1抑制剂O药在日本的上市，PD-1免疫治疗近几年呈现井喷之势，国内外都有多个此类药物上市，成为很多晚期患者的重要选择。很多人一听是＂免疫治疗＂，一听是通过激活免疫系统起效，很多人自然而然地认为它和保健品宣传的一样，没有副作用，随便买来用就行。
　　真的是这样么？当然不是。
　　＂是药三分毒＂，PD-1抑制剂这类免疫治疗也不例外，使用它的时候一定需要有经验的医生配合。但好消息是它的副作用通常比较轻，只要正确认识，做好监控和管理，绝大多数都是非常可控的。
　　PD-1抑制剂为什么有副作用呢？
　　因为这类药物激活免疫系统和保健品鼓吹的＂提高免疫力＂完全是两回事。PD-1抑制剂之所以起效，是因为它能比较特异而且强烈地激活针对癌细胞地免疫反应，从而达到杀灭癌细胞的效果。但这个过程中，难免也会激活一些不针对癌细胞的免疫反应，对正常细胞造成一定伤害，这就产生了副作用。
　　大家可能都听说过＂自身免疫性疾病＂，包括大家熟悉的红斑狼疮，类风湿性关节炎，多发性硬化症等，都属于这一类。自身免疫性疾病的本质，就是免疫系统被异常激活，开始攻击正常的细胞和器官。
　　我们体内的免疫细胞非常强大，它们不仅能杀死细菌，能杀死病毒，能杀死癌细胞，也能杀死正常细胞。
　　最好的免疫系统，不是最强的免疫系统，而是最平衡的免疫系统。平衡的免疫系统，能杀死坏的细菌病毒和癌细胞，但是不影响正常的细胞。
　　看到这里，你应该明白了，由于肿瘤免疫疗法的核心，通常都是短期内猛烈激活免疫系统，因此或多或少会带来一定的副作用。它的使用需要严格监控和管理的。
　　（二）
　　要再次强调一下，相比化疗，甚至相比多靶点的靶向药物而言，PD-1类免疫疗法的整体副作用是比较弱的，大家不用恐慌。
　　比如第一个上市的PD-1抑制剂O药（Oppo）在肺癌二线临床试验中，显著副作用比例只有10%，而化疗组呢？高达54%！
　　但免疫疗法的副作用管理需要科普和宣传，因为这个疗法很新，副作用和以往的药物非常不一样，比如患者并不会掉头发，但很可能出现特殊的皮疹。
　　免疫治疗带来的一系列副作用有个统一名称，叫＂免疫相关不良事件＂（immune-relatedadverse events，缩写为irAE）。irAE刚刚开始被医学界认识，对于这些问题，大家经验都不太多，尤其是很多基层医生是刚刚开始接触，还需要学习和经验积累。
　　国际各大医学专业组织，先后出台了针对免疫治疗副作用（irAE）管理的指南。中国临床肿瘤学会（CSCO）的专家组，最近也专门出台了相关指南，为临床实践提供指导。
　　说了这么多，那PD-1疗法相关的副作用到底有哪些呢？
　　可以分为常见和罕见两大类。
　　（三）
　　稍微扩展讲讲常见的副作用，以及需要注意的地方：
　　第一，皮肤毒性。这是最常见的免疫相关副作用，1/3患者都会遇到，但绝大多数都比较轻微，容易管理。其中斑丘疹和瘙痒较多，而苔藓病、湿疹、牛皮癣之类也可能发生。不管什么程度，一旦出现，应该找医生治疗。
　　第二，消化道毒性。这也是很常见的免疫治疗副作用，20%左右患者会遇到，其中腹泻最常见。一般比较轻微，但需要警惕结肠炎等并发症，出现概率很低，但如果处理不当可能致命。如果治疗中，甚至治疗结束一段时间后，出现剧烈腹痛、出血、粘液便和发热的症状，一定要引起警惕，第一时间就医。
　　第三，肝毒性。这个是比较经典的免疫副作用，一般在治疗开始后6-14周出现。临床表现为转氨酶显著升高，大部分患者还会发烧。这个副作用在使用另一种免疫药物CTLA4抑制剂的患者中比较多，有15%左右，PD-1抑制剂要好很多，发生率只有大约5%。
　　第四，肺毒性。最常见的是肺炎，单独用PD-1药物的时候，发生率不高，严重副作用比例不到1%。但随着更复杂的治疗，尤其是各种组合疗法使用，肺炎发生率在逐步增加。
　　如果出现上面这些常见的免疫治疗副作用，怎么办呢？
　　除了加强监控和检查之外，根据程度轻重，可能还需要对免疫治疗暂时停药，甚至永久停药。如果比较严重，还通常需要配合使用免疫抑制剂，包括强的松等。
　　除了上面这些之外，还有一些更加罕见的副作用，它们发生率较低，但也需要相关的检查和监控，如果出现就及时处理。
　　用下面一张图总结：
　　（四）
　　今天讲到了很多免疫相关的副作用，但大家大可不必谈之色变。
　　前面说了，绝大多数免疫治疗的副作用都是比较轻的，比如常见的有：轻度的疲劳感、食欲较差、轻度咳嗽、恶心等，这些在副反应分级里都属于1到2级，通常是在病人可以忍受的范围内，很多都是短暂的一过性副反应。如果出现了这些反应，多数并不需要进行特殊处理，即使需要处理的，经过简单对症治疗也可以较快恢复。更重要的是，出现这些副作用，并不会影响治疗的效果。
　　事实上，免疫药物做为抗癌药物历史上的第三次革命性突破（前两次是化疗药物和靶向药物），有很多让人欣喜的特点，一方面是一旦起效，疗效通常比较持续，甚至可能对晚期癌症实现临床治愈。另一方面，就是PD-1抑制剂这种免疫药物整体比化疗安全，患者生活质量比较高。
　　希望大家能更好地了解免疫治疗的真相，包括疗效和副作用，理性对待，保护自己和家人，取得最大的受益！
　　致敬生命！
　　参考文献：
　　1：Nivolumabversus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015; 373:1627-1639
　　2：Immune-RelatedAdverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med 2018;378:158-168
　　*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。