警惕！用药后肝功指标暴涨近24倍，KRAS患者要注意

　　Sotorasib（AMG510）已被美国FDA批准用于KRAS G12C突变的二线治疗，这意味着临床上接受Sotorasib治疗的患者很可能已经接受过免疫治疗。最近JTO报道一例KRAS G12C突变晚期肺腺癌患者，免疫治疗耐药进展后接受Sotorasib治疗后出现严重的免疫介导肝炎，通过激素治疗使肝功能好转。
　　Sotorasib治疗后肝功指标暴涨达上限23.9倍！
　　患者为62岁男性，2020年确诊T2N3M1b 肺腺癌，KRAS G12C突变，PD-L1表达为2%。患者先前没有明显的合并症，没有肝病，肝炎史，也没有滥用酒精。CMV IgG阳性，提示CMV潜伏感染。CMV即巨细胞病毒，属于一种孢疹病毒，成年人感染普遍，潜伏感染对人体一般无不良影响。
　　患者最初接受卡铂+培美曲塞+帕博利珠单抗（K药）治疗，在培美曲塞+帕博利珠单抗维持治疗1周期后出现纵隔进展，并接受了姑息性放疗。患者免疫治疗期间没有出现肝毒性，也没有超过1级的免疫相关不良事件。
　　患者于2021年3月通过同情用药，接受Sotorasib二线治疗，剂量为960mg每天一次，这距离患者最后一剂帕博利珠单抗有14周时间。患者在接受Sotorasib治疗前的基线肝功能指标均在正常范围内。
　　患者在服用Sotorasib的第12天出现2 级碱性磷酸酶 (ALP)、1 级胆红素和 3 级丙氨酸转氨酶 (ALT) 升高，为此患者暂停服用Sotorasib。然而随后几天患者的胆红素、ALT 和 ALP 迅速升高，因此患者在第 15 天开始口服 60mg 泼尼松龙并住院。
　　住院检查包括肝脏超声检查、磁共振检查、胰胆管造影和综合急性病毒血清学和分子检测，还进行了包括 A/B/C/E 型肝炎病毒和自身免疫抗体组的广泛检测，结果除了EBV IgG阳性和EBV病毒低水平 PCR (346 IU/ml) 外均未发现肝毒性原因，而EBV病毒（人类孢疹病毒）感染被认为不能造成这种严重的肝炎情况。在患者临床和药理学史中也没有其他显着的严重肝炎诱发因素。
　　患者肝功能继续恶化，推测为免疫相关肝炎，患者在第 19 天接受了 2mg/kg 静脉滴注甲基强的松龙和 N 乙酰半胱氨酸的经验性治疗。在肝炎高峰期，患者的 ALT 达到正常上限 (ULN) 的 23.9 倍（ALT 1722 U/L，4 级，第 23 天）、10.5xULN 的ALP（1326 U/L，3 级，第 21 天）、9.3xULN 的胆红素（3级、205 µmol/L，第 24 天）和 29.2xULN 的GGT（2131 U/L 4 级）。虽然肝功指标爆表，好在患者的凝血功能自始至终没有显着紊乱（INR 峰值为 1.2），也没有出现肝性脑病。
　　通过超声引导下的肝活检（第 21 天），由专家评估确定了典型的免疫治疗相关肝炎典型的门静脉和小叶炎症变化，并有明显的肝细胞再生和显着的胆汁淤积的证据。 患者肝功能指标在第 31 天得到改善，开始逐渐停用类固醇，ALT 在第 35 天降至 1 级。
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　　药物性肝损发生率低，但免疫介导毒性要警惕
　　Sotorasib的CodeBreak100 的I期临床研究中≥3 级治疗相关 ALT 和 AST 升高或≥3 级胆红素升高的发生率很低，也没有其他肝毒性的记录，有1例患者出现肝炎，但未有进行确认病因的活检记录。
　　在 CODEBREAK 100 的II 期临床研究中有两例 (1.6%) 3级药物诱导的肝损伤病例，同样没有是否进行过活检以明确确切机制并区分免疫治疗诱导的肝炎的信息。
　　目前，Sotorasib 相关肝细胞损伤的病因尚未确定，通常被认为是直接的药物肝毒性，并且大部分病例通过暂停用药和剂量减少可以很好地控制肝损伤。
　　临床前研究显示Sotorasib可促进形成炎性肿瘤微环境，与免疫治疗有协同作用，而JTO报道的病例通过肝活检也找到免疫介导肝炎的证据。虽然不能完全排除Sotorasib以外的其他因素诱发免疫介导肝炎（如病毒感染），但服用Sotorasib时，尤其是先前接受过免疫治疗的患者，如果出现肝功能显著异常，且减量和停药后仍然继续恶化，则需要考虑类固醇治疗。
　　目前，先前接受过免疫治疗是否会增加Sotorasib的毒性仍然缺乏数据，而考虑到免疫治疗的长期获益，KRAS G12C突变患者的一线治疗依然是免疫治疗，不过当二线接受Sotorasib治疗时对免疫介导的毒性还是要留个心眼。
　　截至目前，肺腾助手已通过＂同情给药＂帮助三位患者成功用药AMG 510，随访后，患者未出现上述肝功能异常症状。不过，根据肺腾KRAS精准治疗群群友反馈，也有用药后副作用太大而停药的。
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