寻找最好的肺癌药之EGFR络氨酸酶抑制剂篇

　　肺癌患者如果没有进行基因检测就贸然使用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼、阿美替尼7大靶向药，一半比例的患者会无法产生药效，耽误治疗时间。这些靶向药为什么必须要进行EGFR基因检测呢？EGFR和肺癌有什么关系呢？
　　癌症第一杀手
　　世卫组织发布的最新一期《2020全球癌症报告》数据出炉，肺癌以年死亡180万成为全球癌症第一大杀手，其中71万人是中国人。烟草是男性肺癌患者的主要致病原因，厨房油烟是女性肺癌患者的主要致病原因。除了以上两大原因，基因异常也是肺癌产生的原因因之一。
　　发现靶点
　　非小细胞癌中，有一类叫做肺腺癌，它能占到55%的肺癌比例。研究数据显示，51.4%的亚裔晚期肺腺癌患者存在表皮细胞生长因子受体（EGFR）基因异常，在没有抽烟史的肺腺癌患者中，61%的存在EGFR基因异常。这一发现将医药界的肺癌靶点对准了EGFR。
　　EGFR是表皮细胞生长因子受体的一种，是由28个外显子组成的跨膜蛋白，它位于细胞膜表面，并可游离出细胞膜。其基因信息位于人体第7号染色体短臂7p12-14区域，包括1186个氨基酸，20万个碱基。正常情况下，EGFR的功能是被严格管控的，但是在基因异常的情况下，就会助纣为虐，成为癌症生长的催化剂。EGFR基因异常
　　90%的EGFR基因异常主要发生在19和21外显子，在EGFR基因异常的情况下，该因子受体与配体EGF、TGFα结合后可激活PI3K/ATk两种信号，错误防止癌细胞死亡，还可激活MAPK让癌细胞增殖、扩张。所以，异常的EGFR是肺癌细胞催化剂。统计数据发现，亚洲人群EGFR异常率高达60%，这成为亚洲人肺癌高发的原因之一。
　　吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼、阿美替尼均是针对EGFR的靶向药，也就是EGFR络氨酸酶抑制剂（简称为EGFR-TKIs）。肺癌患者使用这些药之前，必须要进行EGFR基因检测才能够对症下药，否则就是药不对症。
　　从吉非替尼到奥西替尼，EGFR-TKIs肺癌靶向药让肺癌患者的生存期逐步延长，副作用逐渐减少。它们之间到底有什么区别呢？谁才是最出色的肺癌靶向药？第一代EGFR-TKIs
　　第一代EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，其中埃克替尼2011年由我国贝达药业自主研发，2014年被CFDA纳入敏感突变期非小细胞癌一线药物。临床结果显示，服用第一代EGFR-TKIs后：患者的中位无疾病进展时间延长到了296天；客观缓解率ORR高于普通化疗组31%，其中埃克替尼疗效最优；吉非替尼使用患者的总生存期为26.8个月。但是，6-12个月之后，第一代EGFR-TKIs服用患者会出现耐药性问题，耐药比例高达60%。第一代EGFR-TKIs与EGFR的结合是可逆的，这意味着它随时可以脱离EGFR，药效随之减弱。为了解决这些难题，第二代EGFR-TKIs应运而生。
　　吉非替尼
　　厄洛替尼
　　埃克替尼第二代EGFR-TKIs
　　耐药性问题让医疗界对EGFR的认识越来越深入，耐药性的对应基因来自EGFR第20外显子的第2369位碱基序列——T790M。这就是第二代EGFR-TKIs的新靶点，代表药物是阿法替尼、达可替尼。阿法替尼对T790M的抑制是没有选择性的，变异和野生都可以抑制。
　　阿法替尼
　　达可替尼
　　第二代EGFR-TKIs主要优势在于它对EGFR的抑制是不可逆的，相比第一代，它的药效更强，辉瑞研发的达可替尼将总生存期延长到了34.8个月，但是阿法替尼对患者的总生存期并没有延长。
　　第二代EGFR-TKIs的副作用十分突出，阿法替尼可让患者产生腹泻、甲沟炎、痤疮、皮疹等副作用。为了规避这些副作用，EGFR-TKIs还需要推陈出新。 第三代EGFR-TKIs
　　第三代EGFR-TKIs代表药物是奥西替尼。
　　奥西替尼
　　奥西替尼上市前代号为AZD9291，2017年在中国上市，品牌名称为泰瑞沙。该药彻底解决了第一代、第二代耐药性问题，将吉非替尼的无进展生存期延长了8个月，该药将严重不良反应比例控制在1%以内。EGFR基因异常患者50%以上会发生肿瘤脑转移，此药可以突破血脑屏障，将脑转移患者生存期控制到和非脑转移患者生存期一致，所以，一度被奉为肺癌领域的神药，和白血病神药格列卫齐名。