化疗导致的恶心呕吐，该用什么药？

　　作者：中山大学孙逸仙纪念医院 罗泳仪
　　审核：中山大学孙逸仙纪念医院 陈楚雄
　　化疗、分子靶向药物治疗、止痛治疗、放疗以及手术等多种抗肿瘤治疗手段，都可能引起患者恶心呕吐。恶性肿瘤患者并发肠梗阻、水电解质紊乱和脑转移等，也可发生不同程度的恶心呕吐。可以说，恶心、呕吐是肿瘤药物治疗最常见的不良反应。
　　恶心呕吐对患者的情感、社会和体力功能都会产生明显的负面影响，降低患者的生活质量和治疗的依从性，并可能造成代谢紊乱、营养失调、体重减轻，增加患者对治疗的恐惧感，严重时不得不终止抗肿瘤治疗。因此，积极、合理地预防和处理肿瘤治疗相关的恶心呕吐，将为肿瘤治疗的顺利进行提供保障。
　　为何化疗会导致恶心呕吐？
　　化疗药物可刺激胃和近段小肠粘膜，肠嗜铬细胞释放神经递质刺激肠壁上的迷走神经和内脏神经传入纤维，将信号传入到脑干直接刺激呕吐中枢的神经核，或间接通过呕吐中枢和化学感受器触发区（CTZ）启动呕吐反射。而来自中枢神经系统的直接刺激时，前庭系统的传入信号也可以诱导呕吐。
　　恶心的机制可能与呕吐不完全一样，可能有不同的神经通路，但确切的机制仍不清楚。临床上对于化疗所致的恶心和呕吐通常同时进行防治。
　　化疗所致恶心呕吐分类
　　化疗所致恶心呕吐根据其发生时间和治疗效果可以分为急性、延迟性、预期性、暴发性和难治性。急性 CINV在化疗后数分钟至数小时内发生，常在24 h内缓解。延迟性 CINV通常发生在化疗24 h后。预期 CINV是指发生于曾接受化疗的患者，在下一次化疗前即出现恶心呕吐，其发生常与既往化疗不愉快的体验相关。爆发性 CINV是在预防性处理之后仍然出现的呕吐，并且需要给予止吐药物＂解救治疗＂的恶心呕吐反应。而难治 CINV是在既往的化疗周期中使用预防性和/或解救性止吐治疗失败，而在后续化疗周期中仍然出现的呕吐。
　　化疗所致恶心呕吐的影响因素
　　抗肿瘤药物治疗相关恶心呕吐的发生率和严重程度受多种因素影响，与使用的治疗药物品种密切相关，如顺铂、卡铂、阿霉素、环磷酰胺、卡莫司汀等化疗药致吐率高；也与药物的使用剂量、给药方式以及个体差异（如年龄、性别、既往治疗情况、饮酒史、合并用药情况、肿瘤侵犯部位、体能状态等）有关。
　　止吐药物的作用机制
　　神经递质及其受体在呕吐形成中也发挥着重要作用。与化疗所致恶心呕吐 （CINV）关系最密切的神经递质为5-羟色胺（5-HT ）、P-物质、多巴胺和大麻素，其他还包括乙酰胆碱和组胺等。 近年来认为5-羟色胺是在CINV，特别是急性呕吐中发挥重要作用的递质，在迷走神经传入纤维、CTZ及孤束核中均有多种5-HT受体。P-物质属于激肽家族的调节多肽， 能够结合神经激肽（NK）受体，在急性和延迟性呕吐中产生重要作用。不同的神经递质在不同的呕吐类型中的作用和重要性存在差别。
　　临床常用的止吐药如5-HT3受体拮抗剂（司琼类）是通过拮抗5-HT3受体发挥作用，NK-1受体拮抗剂通过拮抗P物质发挥作用，而甲氧氯普胺、奥氮平是通过拮抗多巴胺而发挥止吐作用。
　　临床常用止吐药物介绍如下
　　1、5-HT3受体拮抗剂（司琼类）
　　化疗可使5-HT3从消化道的嗜铬细胞中释放出来，与消化道粘膜的迷走神经末梢的5-HT3受体结合，进而刺激呕吐中枢引起呕吐。5-HT3受体拮抗剂通过与消化道粘膜的 5-HT3受体相结合而发挥止吐作用。各种司琼类药物具有类似的止吐作用和安全性，可以互换。口服和静脉用药的疗效和安全性相似。
　　常见的不良反应包括轻度的头痛、面红，短暂无症状的转氨酶升高和便秘。值得注意的是增加5-HT3受体拮抗剂用药剂量不会增加疗效，但可能增加不良反应，甚至发生严重的不良反应（QT间期延长）。
　　常见药物有：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、阿扎司琼。其中昂丹司琼会引起QT间期延长，日剂量不超过16mg；同样，多拉司琼发生心律失常的风险也较高，有心脏疾病的患者应避免使用；而帕洛诺司琼的特点是半衰期较长，可用于延迟性 CINV。
　　2、糖皮质激素
　　地塞米松是长效糖皮质激素，临床研究证明，地塞米松是预防急性呕吐的有效药物，更是预防延迟性呕吐的基本用药。地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂作为主流止吐方案，仍有30%控制不满意。
　　3、NK-1受体拮抗剂
　　阿瑞匹坦为NK-1受体拮抗剂，与大脑中的NK-1受体高选择性的结合，拮抗P物质，可有效预防急性呕吐和迟发性呕吐。
　　福沙匹坦二甲葡胺是阿瑞匹坦口服制剂的前体药物，注射后在体内迅速转化成阿瑞匹坦。
　　4、精神类药物
　　精神类药物可考虑用于不能耐受阿瑞匹坦、5-HT3受体拮抗剂和地塞米松或呕吐控制不佳的患者，但不推荐单独使用。
　　奥氮平为非典型抗精神病药，对多种受体有亲和力，包括5-HT2受体、5-HT3受体、5-HT6受体、多巴胺受体（D1、D2、D3、D4、D5、D6）、肾上腺素和组胺H1受体。用于化疗所致恶心呕吐的解救性治疗。其不良反应包括嗜睡、疲劳、头晕、体位性低血压等。
　　劳拉西泮又称氯羟安定，属抗焦虑药，是中效的苯二氮卓类镇静催眠药。 在预防低中高度催吐化疗药物所致呕吐及解救性治疗。
　　阿普唑仑为苯二氮卓类中枢神经抑制药，用于预期性恶心呕吐。
　　5、多巴胺受体阻滞药
　　甲氧氯普胺（胃复安，灭吐灵）系多巴胺受体阻断药，通过抑制中枢催吐化学感受区（CTZ）的多巴胺受体而提高CTZ的阈值，发挥较强的中枢性止吐作用。不良反应罕见张力障碍，可有静坐不宁腿综合征。
　　6、吩噻嗪类
　　氯丙嗪属吩噻嗪类药物，主要阻断脑内多巴胺受体，小剂量抑制延脑催吐化学感受区的多巴胺受体，大剂量时直接抑制呕吐中枢， 兼有镇静作用。
　　异丙嗪为吩噻嗪类衍生物，为抗组胺药，通过抑制延髓的催吐化学受体触发区发挥镇吐作用，兼有镇静催眠作用。
　　临床用药原则
　　1、对于轻微致吐风险药物所致的恶心呕吐：通常不必在化疗前给予止吐药物。
　　2、对于低致吐风险药物所致的恶心呕吐：建议使用单一止吐药物。
　　3、对于中致吐风险药物所致的恶心呕吐：推荐5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松方案，或在此基础上加NK-1受体拮抗剂或奥氮平。
　　4、对于高致吐风险药物所致的恶心呕吐：首选5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+NK-1受体拮抗剂，或在此基础上加奥氮平。
　　【参考文献】
　　[1]中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会，中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会. 肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014版）[J]. 临床肿瘤学杂志，2014，19（3）：263-273.
　　[2]肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中国专家共识（2019年版）