黑龙江省医院段滨红成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用（2020版）

　　【回顾】成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用 中国专家指导建议（2020版）--黑龙江省医院段滨红（第九届糖尿病共同照护论坛）
　　尊敬的各位专家，各位同道，大家好。非常荣幸被邀请来参加我们今年糖尿病共同照护论坛。今天跟大家一起分享的内容是2020版成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用，中国专家指导建议。
　　今天的内容主要分为三个方面，第一点强调的还是糖尿病管理的中心还是降糖。糖尿病在世界范围内呈现流行的这样一个趋势，同样我们中国糖尿病的发病率也是逐年的递增，最新的流调数字也是来源于我们滕卫平教授和单忠彦教授团队所做的研究数字，就是我们中国的糖尿病发病率是11.2%，居全球第一，也将近有1.3亿的糖尿病患者。随着新药的不断涌现，包括循证证据的不断出台，我们对于糖尿病的治疗理念也不断的变迁，从有效降糖到优化降糖、强化降糖、个体化降糖，以患者为中心的降糖。
　　在降糖理念不断变迁的过程中，血糖控制始终是处于核心的位置。大家非常关注到底是空腹血糖重要，还是餐后血糖重要?多年研究我们就看到随着糖化血红蛋白的增高，空腹血糖对于整体血糖的贡献度是逐渐增大的。我们看到当糖化血红蛋白大于10.2%的时候，空腹血糖，也就是基础血糖对于整体糖化血红蛋白的贡献度就达到将近70%，那就提示我们对于大多数血糖控制不好的2型糖尿病患者，我们应该是优先考虑来控制空腹血糖。空腹血糖控制不佳，会对糖尿病患者带来哪些危害?
　　首先它会抑制胰岛分泌功能。我们看这是我们中国人的一组研究数据，我们看在不同的空腹血糖水平范围内，早相胰岛素生成指数的一个变化。在血糖6.1的时候，我们就看到早相胰岛素生成指数就到了我们最大值的50%。
　　如果血糖到7.1的时候，我们早相胰岛素分泌能力仅剩25%，所以空腹高血糖会抑制到分泌功能，同时空腹血糖高也会给糖尿病患者带来诸多的不良的临床结局。首先我们看左边的这项研究也是针对我们中国人群的研究，我们看到空腹血糖在理想范围内的时候，糖尿病患者全因死亡风险是最低的，否则随着血糖的增高或者是血糖的降低，动力增加，糖尿病患者全因的死亡风险。右面的这项研究我们也看到，这是黄颜色的，是空腹血糖大于6.1，绿颜色的是空腹血糖小于等于6.1。
　　我们同样看到随着糖尿病病程的延长，空腹的高血糖会增痴呆的发病风险。但在诸多的方案中，基础胰岛素是控制空腹血糖一个重要的手段。我们看在最新的2020CDS指南中就提到，当应用大于等于一种口服药血糖控制不达标的时候，我们要及早的联合其他的药物，这里就包括胰岛素的选择。那么在胰岛素的选择上，包括基础胰岛素、预混胰岛素，也包括双胰岛素，通常情况下是首选基础胰岛素。
　　在我们实际的临床工作中，实际对于基础胰岛素的应用还存在着起始治疗的时间偏晚，起始应用的剂量不足，同时在剂量调整的过程中不够充分等一些缺点。为了更好的提高我们国临床应用基础胰岛素的水平，进一步改善我们国家2型糖尿病患者的血糖控制，成人,2型糖尿病基础胰岛素临床应用，中国专家指导建议就应运而生。
　　接下来给大家介绍第二部分内容，就是专家指导建议的四大更新亮点，主要包括第一个就是新证据，在指南中它纳入了多项在中国人群中开展的新的研究。
　　第二个就是新胰岛素的推荐，包括甘精胰岛素U300德谷胰岛素，实际上还有德谷门冬双胰岛素，第三方面就是新标准，将空腹血糖目标设定为小于等于6.1mmol/L。第4个亮点就是推荐了新的治疗方案，就是基础胰岛素加GLP-1受体胰岛素的一个应用。我们分别介绍在亮点一就是新证据方面，实际它纳入了23项基础胰岛素相关的研究与结果，其中10项是我们中国研究的数据。
　　同时在新版的建议中也参与了10篇我们糖尿病管理相关中国的指南的共识。因此基于我们中国最新的证据，对中国糖尿病的管理提供了更好的推荐。亮点二的话就是一要素的点在这里，基础要求就包括甘精胰岛素U300和德谷的一个推荐。
　　这也告诉我们，现在我们也就认为它一个超长效甘精胰岛素U300它是皮下层技术，形成一个更紧凑的节奏比较明显，因此它们从储库的表面做一点点的释放，所以打短这个事情不重，不能体现比较平稳的这样一个作用特点。而德古胰岛素它是通过皮下注射之后的苯酚和锌的逐渐的弥散，然后释放出胰岛素，胰岛素进入血管以白蛋白结合，然后缓慢的也发挥作用足够长，体现样的一个特点。研究就是针对甘精胰岛素U300个胰岛素所做的一个研究，在这个研究中就我们看到二者的降糖力度是相当的，带着在起始治疗期间低血糖的风险，在甘精胰岛素U300表现的是更低。
　　去调整期甘精胰岛素U300更有优势。德古门冬双胰岛素是德古胰岛素和门冬胰岛素所构成的一个新型的双胰岛素制剂。亮点3，一个新标准，它是将空腹血糖设定为小于等于6.1毫摩尔。
　　亮点四就是新的治疗方案是关于基础胰岛素与GLP-1受体激动剂结合的这样的一个方案，那么这两种药物它作用机制是互补的，能被糖尿病患者提供更全面的降糖手段。这两种药物的一个应用，一方面它能加强降糖的力度，另一方面它的优势会减少单纯应用胰岛素所引起的低血糖风险的增加，也能减少单纯应用胰岛素所引起的体重的增加，所以这两个药物的结合在低血糖发生风险和减重方面更有优势。第三方面我们就具体介绍一下基础胰岛素的临床应用，主要从三个方面给大家介绍。第一个我们看临床应用方案的推荐，当糖化血红蛋白大于9，也就意味着这一部分人群血糖控制特别不好的这部分人群，我们是主张起始胰岛素强化治疗，这里包括胰岛素泵的治疗，也包括基础加餐食胰岛素的的治疗。当血糖控制不达标的这部分人群，就是糖化血红蛋白大于7这样的一个起点的人群，我们也主张及时起始及时胰岛素，这样能更好的把血糖控制好。
　　第三方面就是在临床中有一部分人预混胰岛素控制不佳，尤其是低血糖发生率比较高，然后空腹血糖控制又不佳，这部分人群可以转换为基础胰岛素的应用。我们看具体的方案，当血糖特别高的时候，就是空腹血糖大于等于11.1，糖化血红蛋白大于9%这样的人群，我们主张应用基础加餐食或者胰岛素泵的一个短期强化治疗，对于应用大于等于一种口服降糖药，治疗血糖控制依然不达标的人群，我们也主张因为胰岛素的一个治疗，还有一部分人群是我们应用GLP-1受体激动剂，规范治疗血糖，尤其是空腹血糖不达标这样的人群，也主张基础胰岛素的应用。那么基础胰岛素应用起始剂量也是每天每千克体重0.1~0.3单位起始。这里有两点强调的，就是第一个当糖化血红蛋白大于8%，就是血糖控制不好的这部分人群，可以从0.2~0.3个单位起始。第二个需要强调的就是针对 BMI比较高的大于等于25这样的人群，可以直接起始0.3个单位。
　　我们看一下，因为指南的推荐它也是来源于我们一些临床研究的数据。首先我们看是beyond seven研究，这个三门研究的结果就告诉我们，针对BMI比较大的这部分人群，我们给他起始每天每千克体重0.3单位，这样的甘精胰岛素之后，它能更早的达标，同时不增加低血糖的风险。beyond研究，实际我们也看到我们给予基础胰岛素治疗24周，空腹血糖达到6.7毫摩尔每升的时候，糖化血红蛋白也是7%，同时还有对于医生的一个问卷调查，我们也看到医生当他觉着空腹血糖小于等于6.1的时候，往往糖化也是小于7%，因此也将空腹血糖的目标值设定为小于等于6.1。
　　如果我们把空腹血糖目标值设定为小于等于6.1之后，实际我们看到它的达标率是更高的，同时是不增加低血糖风险的。基础胰岛素剂量方案的一个调整有三种，第一个就是根据空腹血糖，每周调整2~6个单位的胰岛素，直到空腹血糖达标。第二个就是每三天调整两个单位，直到空腹血糖达标。
　　第三个就是每天调整一个单位，直到空腹血糖达标。我们也看到这样简便的一个方式，也提供给患者更好的一个自我调整的能力。对于基础胰岛素最大的一个剂量，我们推荐是每天每千克体重0.5~0.6个单位，在基础胰岛素联合餐时胰岛素治疗方案分为两个方面的。一个起始，一个是继往，针对没有应用基础胰岛素这样的人群也是分为三方面，第一个当血糖特别高的时候，也就是糖化血红蛋白大于9或者空腹血糖大于11.0这样的人群，我们建议起始基础加餐时。
　　第二个就是在短期治疗，但是并没有及时的纠正高血糖这样的人群，我们也主张起始加加餐食，然后剂量是每天每千克体重0.3~0.5个单位左右，然后基础餐时是各占一半，然后我们一般在调整的时候也是根据空腹血糖来调整它基础胰岛素的一个应用，根据下一份餐前的血糖来调整其餐时胰岛素的一个应用。那么还有一大部分人群是既往已经在使用基础胰岛素，但是血糖不达标这部分人群。我们也主张基础胰岛素，联合口服药或者是GLP-1，或者是其他药物的一个联合，但是还是不达标，我们也建议改为基础加餐时，那么基础餐时胰岛素应用过程中，基础胰岛素是维持原剂量的，那么主餐早餐前是给予餐时胰岛素可以从4~6个单位起始，同时调整方案也是根据空腹来调整基础，根据下一顿餐前来调整餐时胰岛素的一个应用。在我们应用预混胰岛素这部分人群血糖不达标的，我们可以转换成基础胰岛素方案，这里也是分为两大部分，一部分是目前给它转换成基础加口服，另一部分是转换成基础加餐时。
　　在转换的应用过程中，如果应用预混，然后血糖控制不好，低血糖出现的比较频繁，恢复血糖控制不佳的，我们可以给改为基础加口服，那么基础胰岛素的剂量是目前总剂量的大概60~80%，调整的方案也是根据空腹血糖来调整，是以前基础胰岛素的一个注射。针对基础和加餐时这样的人群，他主要是适用应用2~3次预混胰岛素血糖控制不好这部分人群，那么基础胰岛素的剂量量是目前总剂量的40~50%，其余的餐时胰岛素是平均分配到三餐中，调整也是先调基础再调餐时。我们再看这也是来源于我们中国的一种研究数据，就以往应用预混胰岛素转换成甘精口服之后，我们看到糖化血红蛋白进一步下降，功夫血糖得到了更好的改善，同时患者治疗的满意度是提高的。
　　下面我们再介绍一下，基础胰岛素在特殊人群中的使用，主要是两个人群，一个是老年人群，一个是有慢性肾病的人群。我们看对于老年糖尿病患者，我们给予目标控制值是糖化血红蛋白，一般的情况是在7.5~8%这样的一个目标控制范围。那么如果他合并症比较严重，或者有多种其他的严重的疾病，目标值还可以进一步放宽。胰岛素的选择我们往往是推荐使用的低血糖风险比较低的，都有时间足够长的这种长效基础胰岛素类似物。
　　我们就看在分析中，将甘精胰岛素U300和德国胰岛素做的里的研究中，我们就看到甘精胰岛素U300和德谷胰岛素的降糖力度是相当的，但是在老年人群中甘精胰岛素U300在降糖效果是明显的，要好于德谷胰岛素，同时低血糖风险是相近的，所以在老年人群中长效胰岛素的应用，甘精胰岛素u300有它的优势。我们再看特殊人群中是2型糖尿病合并慢性肾病这样的患者中，我们看目标值的设定就是1~3期肾病的，我们往往和正常人是相近的，糖化血红蛋白小于百分之7%。这对于肾病4~5期这样的患者，我们适当的放宽糖化血红蛋白的目标值，可以到8.5%以下，那么胰岛素的选择在1~3a期的时候，我们尽量选择就肾保护的药物，在3B~5期这样的患者，我们建议采用胰岛素，尤其是长效胰岛素类似物的一个应用，从小剂量起始小幅调整来避免血糖的发生。
　　在亚组分析中，我们将甘精胰岛素U300和德谷胰岛素在肾功不全的病人中的结果，我们看到甘精胰岛素u300降糖效果是优于德谷胰岛素的，低血糖风险也是相近的。因此我们看到在肾功不全的2型糖尿病患者，甘精胰岛素优势效果是优于德国胰岛素的最后我们还是强调对于糖尿病的管理，医护患的教育是非常重要的，我们医生和护士应该对于患者给予更完整的胰岛素应用，信息的一个传输和辅导，这里包括自我血糖的监测，低血糖的识别，也包括胰岛素注射技术很好的掌握，包括一些预防和自救知识的掌握，胰岛素剂量适当的调整，以及它对于心理方面对胰岛素的一个接受，也有诸多的证据来证实。我们看中国的，我们医生给予相关知识的培训之后，那么医生对于糖尿病患者治疗效果有了更好的信心。
　　同时我们对于空腹血糖和糖化血红蛋白达标的情况也有了明显的提升。因此也强调我们一互换一体化的一个管理。我们医生经过了培训，护士经过了培训，他掌握了更好的关于胰岛素注射的知识之后，然后再经过多种方式传递给患者，让患者掌握更多的糖尿病做管理的知识，这样才能更有效的提高糖尿病治疗的水平我们看到这个图也是这是关于教育之后的糖尿病患者，他的整体的血糖水平控制的是更好的，所以我们强调医护患一体化的管理会提高糖尿病患者的治疗水平。
　　下面我将今天的内容给大家做一下总结。但今天主要我们是给大家介绍我们中国成人2型糖尿病患者基础胰岛素临床应用，中国专家的一个指导建议，指导建议也是源于我们目前对于基础胰岛素应用还存在着一些缺陷基础上，在新的指南中，它纳入了多项我们中国人群自己的一个研究数据，纳入了新的胰岛素类型，并推荐了新的治疗方案。在基础胰岛素临床应用上还是多项的研究，也是提供给我们要强调及时应用，足量起始，同时还要充分的进行剂量的一个调整。
　　针对特殊的，比如说BMI大于等于25这样的人群，我们可以更高剂量的一个起始。同时我们中国的一些数据也提供给我们，将空腹血糖目标值设定为小于等于6.1，糖尿病患者达标率会更高，同时是不增加低血糖风险的的。应用甘精胰岛素的治疗，患者可以自我每天一个单位进行调整，直到空腹血糖达标，同时适时的采用基础胰岛素联合餐时胰岛素治疗的方案，或者是针对预混胰岛素控制不好的人群，改用基础胰岛素的治疗，也会提高整体的一个血糖的达标率。
　　那么同时在新的建议中也提到，对于老年人肾功不全的糖尿病患者，我们给予甘精胰岛素U300，它的疗效是要优于德谷胰岛素的，同时低血糖的风险并没有增加。最后也是强调我们优化血糖管理需要医护患一体化的一个管理。今天的内容就跟大家分享到这儿，好，谢谢各位。
　　整理：郭昱芳