肥胖者为何易患糖尿病？降糖药物如何选择？

　　作者：中山大学孙逸仙纪念医院 余嘉锐
　　审核：中山大学孙逸仙纪念医院 陈楚雄
　　随着人们生活水平的提高，工作压力的增加，各种暴饮暴食，饮食、作息不规律等不良生活习惯随之增加，而接踵而来的是，会引起身体形态和健康的＂杀手＂——肥胖！
　　肥胖是脂肪细胞数量增加和脂肪细胞中脂肪储存过剩，导致身体脂肪过度增多（体重超过正常值的20%以上），并对健康造成了严重危害的一种超体重状态。
　　肥胖容易患上2型糖尿病，其核心的机制是胰岛素抵抗！
　　为何肥胖易患胰岛素抵抗？
　　胰岛素抵抗是指各种原因引起机体对生理水平的胰岛素失去敏感性，需要高水平胰岛素才能控制血糖的现象。
　　饮食不当导致的能量摄入过多是导致肥胖的第一步，能量过多，会使肝脏合成更多的脂肪，这些脂肪相当一部分会堆积在肝脏和腹部，尤其是腹型肥胖者（内脏型肥胖）。由于内部脂肪增多，脂肪细胞表面对胰岛素受体的密度相对降低，对胰岛素的敏感性就下降，即胰岛素的活性下降，最终导致胰岛素抵抗，当肥胖患者不能代偿胰岛素抵抗时可出现高血糖，进一步可发展为糖尿病。
　　那为何肥胖易患＂高胰岛素血症＂？
　　胰岛素是人体内最主要的降血糖激素。只有依靠胰岛素，血糖才能进入细胞，被人体利用，同时血液中的葡萄糖水平维持在一定的范围内。
　　但是当肥胖者发生＂胰岛素抵抗＂时，为满足代谢的要求，胰腺必须分泌更多的胰岛素。
　　即肥胖者比正常人需要更多的胰岛素，才能以使葡萄糖被人体正常利用。为了克服胰岛素抵抗，胰腺就会大量合成胰岛素，造成肥胖者血胰岛素水平大大升高，这就是所谓的＂高胰岛素血症＂。
　　长期高胰岛血症，就会产生β细胞功能的障碍和衰竭，胰岛素最终分泌减少，可进一步加剧糖尿病，因此，胰岛素抵抗和β细胞功能减退，是肥胖患者容易发生糖尿病的主要原因。
　　另外，胰岛素在肝脏的浓度相应会上升，由于胰岛素有促进肝脏脂肪合成的功能，这会进一步加剧肝内的脂肪堆积水平，从而在肝脏内形成恶性循环，脂肪肝形成，导致糖尿病的发病。
　　那么，降体重能改善糖尿病症状？
　　在2017年发表在《柳叶刀》上一篇文章，一项一年随访结果的临床试验结果显示：采取积极的饮食限制管理，在12个月内如果能减肥15公斤以上，糖尿病症状的缓解率更是达到86%！
　　领导这项试验的英国纽卡斯尔大学教授Roy Taylor认为2型糖尿病与肝脏和胰岛内的多余脂肪关系密切。2型糖尿病实际就是一种能量代谢病，因此只要从饮食上限制能量摄入，降低体重，就能实现逆转2型糖尿病。
　　肥胖早期还可以通过高胰岛素血症来勉强把血糖维持在正常范围，随后就可能由于胰腺过度工作，其合成胰岛素的功能渐渐衰竭，合成的胰岛素就渐渐不够把血糖降低到正常范围。因此，肥胖患者糖尿病早期及早采取减体重的干预措施，有利于控制疾病的进展，否则，一旦胰岛素细胞罢工，胰腺出现衰竭，此时的干预效果就相对较差。
　　为何说饮食疗法和运动疗法是糖尿病治疗的支柱，这是因为饮食疗法和运动疗法可以带来体重的降低，通过减少能量的摄入，增加能量的支出，减少脂肪的储存，逆转腹型肥胖，从而改善胰岛素的敏感性。
　　手术减肥能缓解糖尿病？
　　临床证据显示，减重手术治疗可明显改善肥胖伴2型糖尿病患者的血糖控制，甚至可使一些患者的糖尿病＂缓解＂。国内报道，手术1年后糖尿病缓解率可达73.5％。多项临床证据表明，与强化生活方式干预和降糖药物治疗相比，手术能更有效地减轻体重和改善血糖，同时使血脂、血压等代谢指标得到全面控制。因此，减重手术已更名为代谢手术。
　　手术治疗对肥胖 2 型糖尿病患者具有良好疗效，甚至高于各种药物。 2009年，美国糖尿病学会(ADA)在 2 型糖尿病治疗指南中正式将减肥手术列为治疗肥胖症伴 2 型糖尿病的措施之一。当然，手术治疗也有一定短期和长期的风险，因此在选择手术治疗时，应权衡利弊，尽量避免手术扩大化。
　　肥胖糖尿病患者降糖药的选择？
　　对于超重或肥胖的2型糖尿病患者，尽量选择联合减重或不增加体重的药物，以改善胰岛素抵抗和减少血糖控制的难度。目前可降低体重的降糖药有四类，分别是双胍类（如二甲双胍）、GLP-1激动剂（如利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽等），SGLT-2抑制剂（达格列净、卡格列净、恩格列净等），α-葡萄糖苷酶抑制剂（阿卡波糖等）。而改善胰岛素敏感性的药物主要有双胍类（如二甲双胍）和胰岛素增敏剂（罗格列酮，吡格列酮等）。
　　对于肥胖糖尿病患者，二甲双胍是首选药物，如果单用二甲双胍不达标可联用其他降糖药物如阿卡波糖、吡格列酮、达格列净、利拉鲁肽等。其中二甲双胍+阿卡波糖尤其适用于基础血糖和餐后血糖升高者；二甲双胍+吡格列酮尤其适用于非酒精性脂肪肝者；而二甲双胍+达格列净（或利拉鲁肽）尤其适用于动脉粥样硬化性心血管疾病者。