JEXPMED微生物一击的奇迹
数十年的研究表明,肠道微生物群的改变或失调可能是肠道炎症的重要因素,然而,这些生态失调状态是如何产生的、如何维持它们以及为什么难以逆转它们的失调仍然是未知的。叉头框蛋白O1(Foxo1)是一类作用广泛的转录因子,在人类生长发育等生理过程及多种重大疾病中发挥重要作用。先前的研究表明,免疫细胞中Foxo1的缺失会导致肠道炎症的发展,此外,Foxo1参与控制多种生物体和细胞类型的细胞增殖和凋亡。
图片来源:https://doi.org/10.1084/jem.20211382
研究者结合之前的研究数据确定了杯状细胞中的基因改变会导致粘液分泌缺陷,诱导失调状态并增强肠道炎症,一旦建立这种失调就会成为主导,可通过健康微生物群和遗传传播并驱动炎症表型,这表明在某些来自肠道菌群失调的"一击"可能足以加剧肠道炎症疾病。该研究使用肠上皮细胞(IEC)特异性环化重组酶(Cre重组酶)系统研究Foxo1在控制肠道屏障完整性和随后对肠道炎症的易感性中的作用。
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该研究发现Foxo1位于上皮细胞细胞质中并与人自噬相关蛋白5(Atg5)相互作用以调节自噬以及随后的粘蛋白颗粒释放,Foxo1AAA动物表达了仅限于细胞核的Foxo1变体,这无法纠正肠上皮细胞(IEC)中Foxo1的丢失,证实了细胞溶质位置的重要性。绒毛蛋白1Cre(Vil1)Foxo1fl/fl和Foxo1fl/fl小鼠几乎相同的mRNA谱进一步突出了杯状细胞中Foxo1转录活性的缺乏,而在没有Foxo1的情况下,粘液产生相关的基因也没有发生改变。然而,IECs丢失Foxo1导致粘液层减少、产生粘蛋白酶的细菌增加、产生短链脂肪酸(SCFA)的细菌减少并增加对结肠炎的易感性,这种表型在共同饲养的野生型(WT)小鼠中具有可传播性和显性,并且可以通过SCFA或持续补充产生SCFA的细菌来挽救。SCFA已被证明可以促进粘液的产生和分泌,这表明在这种自我维持的优势微生物群落中产生SCFA细菌的丧失是这种致结肠炎表型向WT小鼠传播的基础,这说明在受体没有遗传改变的情况下,单个遗传改变是如何导致累加效应和潜在的可传播表型。该研究还发现宿主粘液层的变化促进了具有强烈粘蛋白降解活性的细菌类群的存在,从而取代了有益的共生体,如嗜黏蛋白阿克曼菌。口服补充嗜黏蛋白阿克曼菌可降低Vil1CreFoxo1fl/fl 小鼠的葡聚糖硫酸钠(DSS)结肠炎的严重程度并改善肠道屏障功能。这些结果表明需要在由于基因改变而无法维持生态位的宿主中持续补充有益的共生体。
虽然肠道微生物组和生态失调对炎症性肠病(IBD)的贡献被广泛接受,但其贡献可能是可变且复杂的。从潜在的极早发病的IBD中不太突出的组成部分(可能是一种单基因疾病)到潜在的更主要的组成部分,这可以通过粪便微生物群移植(FMT)来纠正。该研究利用小鼠模型反映了失调对肠道炎症易感性的可变性,失调菌群通常被视为隐性或显性,结果发现野生型小鼠与白介素10基因敲除(Il10−/−)小鼠共居可防止后者的自发性结肠炎,这表明暴露于显性野生型肠道菌群可以纠正这种隐性菌群。
此外,其他遗传模型可以通过共居或从WT小鼠的粪便转移来挽救,相反,在某些情况下,具有保护作用的微生物群落不是完全显性或隐性的。TATA元件调节因子(Tmf−/−)的缺失会导致更多样化的微生物群落降低结肠炎的易感性,当这些小鼠与WT小鼠共同生活时,WT对结肠炎的保护更强,而Tmf−/−则更容易感染。然而,当Tmf−/−小鼠在共居后被分离时,微生物群落会回到保护状态。T细胞介导的转录调节因子Tbx21/核基因重组激活基因2缺失(Tbx21−/−Rag2−/−[TRUC])小鼠阐明了显性结肠源性失调群落的概念。野生型小鼠与TRUC小鼠共养或野生型小鼠与TRUC小鼠交叉培养导致野生型小鼠患结肠炎,这表明不仅结肠致菌的益生菌占主导地位,它还可以通过母亲传播并增强结肠炎,而不依赖于后代的遗传。
微生物群在这些模型中的作用对IBD的驱动因素和起源以及如何治疗的解释产生了深远的影响,尽管进行了广泛的全基因组关联研究,但观察到的遗传多态性并不能解释IBD的所有预测遗传力,并且这种"缺失的遗传力"可能部分由肠道微生物群,主要是母体获得的。
参考文献
Brigida A. Rusconi et al. The microbial one-hit wonder. JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE (2021 Aug 19) doi:https://doi.org/10.1084/jem.20211382
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