反转了？阿尔茨海默新药刚获批，3名FDA专家即宣布辞职！是神药，还是蒙混过关？

　　导读： 备受期待的新药，为何引来科学界的巨大争议？
　　据多家媒体援引美媒6月11日报道，哈佛医学院知名教授Aaron Kesselheim宣布从美国食品和药物管理局（FDA）咨询委员会辞职，以抗议该机构批准渤健（Biogen）的阿尔茨海默症新药Aduhelm 上市。
　　这已是第三位因反对该药获批而宣布辞职的FDA咨询委员会成员。 据央视新闻援引美媒报道，6月10日，美国神经病学家戴维·诺普曼（David Knopman）和华盛顿大学神经病学家乔尔·佩尔穆特（Joel Perlmutter）相继辞去委员会的职务，并表示对FDA处理委员会意见的方式感到失望。
　　6月7日，FDA批准了渤健与卫材（Eisai）公司合作的Aduhelm（Aducanumab） ，这是自2003年以来，该机构首个批准的阿尔茨海默症新药。但由于其两个III期试验中，仅有一个显示出＂阳性＂结果，2020年11月，FDA曾拒绝批准该药物，当时咨询委员会的11名成员几乎一致投票否定，理由是没有确凿证据证明该药物有效。
　　但本周一，FDA还是决定＂加速批准＂该药物，这也激起了科学界的巨大争议（详见21新健康此前报道《重磅！FDA近20年来首批阿尔茨海默症新药，研发失败率高达99.6%！》）。
　　根据加速批准条款，FDA已要求渤健开展一项新的随机对照临床试验，以验证该药物的临床疗效。如果试验未能证实临床疗效，FDA可能会启动程序撤销对该药物的批准。
　　FDA一位发言人通过电子邮件回应称，＂FDA考虑了咨询委员会的意见，权衡了新药申请提交的整体证据，也考虑到了阿尔茨海默病患者几乎没有其他治疗选择的糟糕现状。基于此，FDA得出结论，加速批准Aduhelm是合适的。＂
　　＂起死回生＂的试验
　　备受争议的新药
　　说起阿尔茨海默症（AD），相信大家都不会陌生。这是老年期痴呆中最常见的类型，约占50%-70%。
　　2020年《柳叶刀》的一份报告提到，全世界大约有5000万人患有痴呆症。按此计算，全球大约有2500—3500万的存量阿尔茨海默症患者。在中国，目前约有1000万AD患者，随着社会老龄化的加剧，新增患者也呈上升趋势。预计到2050年，我国AD患者将超过4000万。
　　面对规模庞大的患者群体，各大药企自然都愿意投入重金研发，包括礼来、辉瑞等巨头都对这一领域＂虎视眈眈＂。美国药物生产与研发协会于2018年发布的报告显示，2000年到2017年，药厂针对阿尔兹海默症投入的研发费用，累计已超过6000亿美元。
　　然而，阿尔茨海默症也是各大药企的研发＂坟场＂，多数在研药物都在后期临床试验中＂折戟＂。《科学美国人》曾刊文提到，阿尔茨海默症的药物研发是所有药物研究中失败率最高的——99.6%，而癌症的药物研发失败率为81%。
　　90年代以来，FDA仅批准了5款阿尔兹海默症药物上市，其中2000年后批准的只有3款。而这些获批上市的药物，都只能延缓症状发生，疗效有限。
　　对各大药厂来说，攻克阿尔茨海默症的路上失败才是常态。失利原因也不难理解，时至今日，医学界对阿尔茨海默症的具体发病原因和机制仍不能给出明确答案。包括渤健本次获批上市的新药Aduhelm，同样是盲人摸象，其临床试验也一度失败。
　　目前研究发现，AD患者以β-淀粉样蛋白（Aβ）肽的神经毒性聚集为重要标志，淀粉样斑块和神经原纤维（tau）缠结，导致神经元及其联系的丧失，从而影响一个人的记忆和思考能力。
　　Aduhelm是一种具有高亲和力、靶向-Aβ构象表位的全人IgG1单克隆抗体，能够靶向AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积，激活免疫系统，将大脑中的沉积蛋白清除。这是第一个也是唯一一个针对阿尔茨海默病潜在病理生理学的治疗方法，以大脑中淀粉样蛋白斑块作为药物靶向的标志物。
　　然而，Aduhelm的上市之路可谓一波三折，其两项关键性临床试验曾遭质疑，β-淀粉样蛋白抗体机制也饱受争议。
　　2019年3月，一家独立数据检测委员会在全面评估实验数据后认为，这款药物对阿尔茨海默症引起的认知功能损伤没有改善作用，很可能无法达到主要疗效终点。渤健因此宣布终止其代号为ENGAGE（301）和EMERGE（302）的两项全球III期临床试验。
　　尽管渤健在宣布终止试验后，又对更多患者的数据集进行了分析，并宣称：在302临床试验中，接受高剂量Aduhelm（10 mg/kg）治疗的AD患者认知能力显著改善。但这依然无法消除人们的疑虑。
　　在评估Aduhelm有效性的临床研究中，伴随着用药剂量的增加和作用时间的延长，一组试验组确实出现了β蛋白斑块的减少情况，但另一组β蛋白斑块并没有减少。 这也是引起该药争议的原因。甚至有医生说即使批准上市，也不会给患者使用。
　　其次，靶向Aβ是否有效，也饱受争议。
　　由于阿尔茨海默症的发病原因和机制至今尚未明确，药物研发都是基于各种假说理论，包括大脑β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经纤维缠结、神经炎症、颅脑外伤等。渤健的Aduhelm就是基于β-淀粉样蛋白假说而开发研制的一种单克隆抗体药物。
　　那么，解决了β-淀粉样蛋白的沉积，是否就能治愈阿尔茨海默症呢？
　　基于患者脑部β-淀粉样蛋白沉积的现象，研究者展开了大量研究，试图寻找治疗阿尔茨海默症的特效药物。然而，这些研究疗法虽然能够成功降低Aβ水平或消除大脑中β-淀粉样蛋白的沉积，但对患者认知能力的衰退却没有帮助。 这些发现让β-淀粉样蛋白假说备受质疑。
　　Aduhelm经临床研究，显示可以选择性结合β-淀粉样蛋白，从而清除阿尔茨海默病患者大脑中的β-淀粉样蛋白堆积。但清除β-淀粉样蛋白能否带来更佳的临床结果，还有待进一步的考证。
　　FDA的＂妥协＂：
　　＂开创了一个危险的先例＂
　　Aduhelm能够获批上市，FDA作了很大的＂妥协＂。
　　在批准之前，2020年11月，FDA首先征询了咨询委员会的意见。在该会议上，Aduhelm被委员会全盘否定。
　　委员会一共讨论了4个问题，第一个问题是，在不考虑301临床试验的情况下，302临床是否能够证明Aduhelm可以治疗阿尔兹海默症？
　　在两个试验完全相同，结果却截然相反的情况下，11名委员公正地投出了神圣的一票：1票同意、8票反对、2票弃权……
　　第二个问题则是针对此前开展的一项名为PRIME的试验。该试验结果显示，相对于安慰剂组，入组患者都能观察到淀粉样蛋白斑块在统计学上的显著减少。委员会因此提问：PRIME能否证明Aduhelm的有效性？
　　由于PRIME只是早期试验，而基于这一药物开展的两项三期临床试验，委员会都不认可，更不用说PRIME了。投票结果依然无情：0票同意、7票反对、4票弃权。
　　在第三个问题上，委员会对于Aduhelm的看法似乎略有不同。该问题是，＂渤健是否提供了强有力的证据证明，Aduhelm对阿尔兹海默症在病理学和生理学方案具有药效作用？＂
　　在这轮投票中，有5名委员投出了同意票，但还有6名委员投出了弃权票。显然，基于不够充分的数据，对Aduhelm的有效性判断，更多委员还是保持谨慎态度。
　　最后的问题是：基于301、302以及PRIME三项试验的结果，能否将302临床结果作为Aduhelm有效的依据？
　　前面几个问题已基本表达了委员会对于Aduhelm的态度：极度不认可。因此，第四个问题的投票结果高度统一：0票同意、10票反对、1票弃权。
　　咨询委员会的结论虽然不具备法律效力，但FDA历来基本不会违背外部专家组的投票结果，这一次却是意外。经深思熟虑后，FDA认为，相对于现有的治疗方法，Aduhelm具有显著的治疗优势，因此批准了其有条件上市。 唯一的附加条件是，上市之后Aduhelm还需要进行一项三期临床试验，以证明自己的实力。
　　对于FDA的决定，6月8日，顶级学术期刊《自然》刊文指出，这对于一直在寻找能治疗这种＂不治之症＂疗法的患者来说，深受鼓舞；然而，对许多研究人员来说，既是惊喜，也是失望。
　　有研究人员警告说，FDA这回是基于另一种衡量药物有效性的方法，它开创了一个危险的先例。
　　宾夕法尼亚州费城记忆中心联合主任、老年医学家Jason Karlawish说：＂尽管过去几十年，淀粉样蛋白假说占据了阿尔茨海默症研究领域的主导地位，但将斑块水平的降低与认知能力改善联系在一起的证据依然非常薄弱。＂
　　他说：＂对药物研发的绝望应该推动对科学的资助，而不是推动我们解释科学的方式。＂
　　阿尔茨海默氏症协会首席科学官Maria Carrillo在一份声明中说：＂历史已经告诉我们，新类别中第一种药物的获批会激发该领域的活力，以增加对新疗法的投资并鼓励更大的创新。我们对此充满希望，无论是对于这种药物，还是为了更好地治疗阿尔茨海默症，这都是一个很好的开端。＂
　　但其他科学家担心Aduhelm的获批会产生相反效果，反而阻碍研究工作。Karlawish怀疑，阿尔茨海默症患者可能会退出正在进行的临床试验以使用Aduhelm。其他研究人员则担心药物研发人员可能会放弃其目标。
　　一些科学家表示，如果证明降低淀粉样蛋白的活性足以赢得监管部门的批准，它可能会阻止研究人员专注于对患者所需的巨大认知改善。
　　德克萨斯大学圣安东尼奥分校的神经生物学家、淀粉样蛋白假说的怀疑论者George Perry说：＂这将使研究界倒退10到20年。＂
　　值得注意的是，数据还显示，Aduhelm也有不可忽视的副作用。 在两项III期试验中，大约40%的治疗患者出现了脑肿胀。这些患者中的大多数没有出现任何肿胀相关症状，但他们需要定期进行脑部扫描以避免危险的并发症。这对患者、神经科医生和医疗系统来说是一个负担。
　　瑞银上调渤健评级至＂买入＂
　　尽管在科学界争议巨大，作为2003年来第一个上市的阿尔兹海默症药物，市场还是对Aduhelm十分看好。基于5.6万美元的年用药费用，有专家预测Aduhelm销售峰值将超百亿美元，下一代药王指日可待。
　　受Aduhelm上市获批的刺激，渤健股价一夜大涨38.34%，市值增加165亿美元；开发同类药物的礼来，股价也大涨10.15%。
　　瑞银分析师Colin Bristow发布的最新研报中，将渤健（BIIB.US）的评级从＂中性＂上调为＂买入＂，目标价由311美元升至463美元。 瑞银预计其新获批的阿尔茨海默症药物Aduhelm，在美国的最高销售额将达130亿美元。
　　Bristow表示，根据他从医生处了解到的情况，患者对Aduhelm的需求已经非常强劲。Aduhelm周一获得FDA批准上市，预计将在未来两周内开始发货。
　　Bristow指出，由于Aduhelm的疗效令人怀疑，而且每年治疗费用高达5.6万美元，因此该药物可能会受到医生和病人的抵制。
　　分析师还认为，到2024年，礼来（LLY.US）的阿尔茨海默病治疗药物donanemab和罗氏（Roche）的gantenerumab，将成为渤健Aduhelm的潜在竞争对手。
　　事实上，渤健近期也因Aduhelm定价过高遭到一些华尔街分析师和美国政府官员的批评， 他们质疑该公司如何证明这个价格是合理的，尤其是医疗专家仍在争论是否有足够证据证明该药物确实有效，以及该行业面临着药品价格问题的批评之际。
　　渤健坚持认为这个价格是＂负责任的＂，并指出，阿尔茨海默症每年给美国带来数十亿美元的损失。公司还承诺在未来四年内不提高该药物的价格。
　　21新健康综合自丨  央视新闻、华舆、21世纪经济报道（作者：唐唯珂、卢杉）、界面新闻、澎湃新闻、中国生物技术网、生物谷、氨基财经、智通财经
　　编辑丨 李欣夷
　　图片来源丨 图虫创意