你闻所未闻的尼曼匹克氏病，关注罕见病系列之尼曼匹克氏病

　　由国家卫生健康委员会等5部门，于2018年5月11日，联合制定的《第一批罕见病目录》中，尼曼-匹克病被收录其中。这个从名字听上去，似乎在我们日常生活中出现频率不大。
　　那么真的是如此吗？尼曼匹克病是一种什么样的病症？接下来我们将会一起探寻，这种罕见病的方方面面。什么是NPD？
　　尼曼-匹克病（NPD）又称鞘磷脂沉积病，属先天性糖脂代谢性疾病。由尼曼和匹克两位学者分别于 1914 年和 1922年报告，是一种少见的常染色体隐性遗传病。其特点是全单核巨噬细胞和神经系统有大量的含有神经鞘磷脂的泡沫细胞。
　　NPD的发病率为0.10/万～ 0.105/万,亚洲人的发病率最低,以A型，也就是急性神经型，最常见,约占85%；其余类型好发于中东、西欧、北美等地区。本病为神经鞘磷脂酶缺乏所致神经鞘磷脂代谢障碍,导致后者蓄积在单核-巨噬细胞系统,出现肝脾大、中枢神经系统退行性变。因其这样的特点，可想而知，如果研究并没有深入到分子层面，那么治疗的进展将会异常难以进行下去。NPD产生的原因是什么样的？
　　NPD是由于神经鞘磷脂酶的先天缺乏致使神经鞘磷脂代谢障碍，神经磷脂沉积于肝脾等网状内皮系统器官和神经组织细胞中，组织病理学特征为尼曼匹克细胞，也就是神经磷脂细胞，的增殖，以网状内皮系统及神经组织的改变为主，亦可侵犯其它脏器。可分为A、B、C、D四型，其中A、B 型均由编码鞘磷脂磷酸二酯酶-1（sphingomyelin phosphodiesterase-1，SMPD1）的 SMPD1 基因突变导致，C、D型则因NPC1（MIM257220）或 NPC2（MIM601015）基因突变导致。
　　那么在AB型中，是由什么样的机理导致了相关病症呢？
　　这就会涉及到SMPD1 基因。它编码鞘磷脂磷酸二酯酶-1，属于酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase，ASM）的一种。此基因位于 11 号染色体（11p15.1-11p15.4）上，含 6 个外显子，开放阅读框有 1896bp，编码 631 个氨基酸，表达蛋白时首先与内质网合成无催化活性的 75KDa 的前体蛋白，之后剪切掉信号肽序列、经高尔基体加工、分解最终定位于溶酶体中，成为具有催化活性的 70KDa 成熟蛋白。经鉴定，SMPD1蛋白含有4 区域 ：鞘脂激活蛋白区（sphingolipidactivator protein，SAP），脯氨酸富含区，磷酸酯酶区和 C 末端。A/B型 NPD 均由 SMPD1 基因突变导致酸性鞘磷脂酶活性下降引起，在次级内体和溶酶体中 ASM 可水解鞘磷脂生成神经酰胺和磷酸胆碱，当 ASM 活性下降时，鞘磷脂堆积并出现细胞膜脂质异常 。
　　（引自程璐，徐盈＂我国 SMPD1 基因突变与尼曼匹克病的研究进展＂）
　　而NP C 型是一种独特的、胞内、外源性胆固醇和多种脂质转运异常性疾病，主要由 NP C1 或 NP C2 基因突变所致，NP C1 或 NP C2 两种蛋白质功能障碍，而未酯化的胆固醇在细胞中逐渐累积，导致细胞死亡和器官损伤。95% 的 NP C 型病例是内涵体膜蛋白 NP C1 基因突变所致的 NPC1 型。NP C1基因位于染色体 18q11-12，约 47 kDa。NP C1 蛋白能感知胞吞进入细胞的胆固醇，于胆固醇升高时进入或存留于次级内涵体、溶酶体膜，结合并转运胆固醇。5% 的 NP C2 型病例源于 NP C2 基因突变。NP C2 基因位于染色体 14q24.3，编码151 个氨基酸组成的可溶性糖蛋白，分子量小（16kDa），主要存在于次级内涵体/溶酶体，由甘露糖 -6- 磷酸途径分泌和再捕获，在各种组织均有表达。
　　NPD都有哪些类型？临床表现分别是什么样的？
　　对于NPD的相应致病机理有所认识之后，那么在临床上，NPD又会出现哪些临床表现？
　　NPD可分为 5 个不同类型，根据不同类型有着具体而细化的表现：
　　A 型，急性神经型或婴儿型，为典型的尼曼匹克病，多在出生后 3 ～ 6 个月内发病，以进行性加重的神经系统症状为主要特点，伴有黄疸、肝脾肿大、贫血、恶病质，多因感染于 4 岁以前死亡；
　　B 型，非神经型或内脏型，婴幼儿或儿童期发病，病程进展慢，肝脾肿大突出，智力正常，无神经系统症状，可存活至成人；
　　C 型，幼年型或慢性神经型，多见儿童期发病，出生后发育多正常，少数有早期黄疸，常首发肝脾肿大，多数在5-7岁出现神经系统症状，可存活至5-20岁；
　　D 型，Nova-scotia 型，被认为是一种具有加拿大Nova Scotia血统的患者类型，具有 C 型的等位缺陷基因，临床经过较幼年型缓慢，有明显黄疸、肝脾肿大和神经症状，多于学龄期死亡；
　　值得一提的是，还有一种极为罕见的分型，也就是成年型，E 型，于成人发病，智力正常，无神经症状，不同程度肝脾肿大，可长期生存。
　　怎样诊断NPD？
　　那么通过不同分型的不同症状，我们应该如何对NPD进行诊断呢？目前NPD确诊仍有赖血清血清神经鞘磷脂酶活性，尿神经鞘磷脂酶排泄量测定，骨髓检查。而肝、脾、淋巴结活检及基因分析是比较准确的方法。患者多因肝脾大或神经系统症状就诊。
　　临床上可依据：
　　(1)肝脾肿大；
　　(2)有或无神经系统损害或眼底樱桃红斑；
　　(3)外周血淋巴细胞和单核细胞胞浆有空泡；
　　(4)骨髓可找到泡沫细胞；
　　(5)X线肺部呈粟粒样或网状浸润；
　　(6)有条件可作神经鞘磷脂酶活性测定,尿神经鞘磷脂排泄量,肝脾淋巴结活检。
　　而NPD的影像学表现由其临床症状而定。常见病灶多位于肝、脾、肺、脑，骨骼并不常见。超声检查可以很好地显示肝脾肿大，X 线摄影和 CT 可以显示肺部间质性改变，中枢神经系统损害表现为脑白质病变、脑萎缩、小脑营养不足和脑发育不全。
　　这里要说一下，戈谢病与尼曼-匹克病的鉴别诊断。因为两者均属代谢病，所以患者临床症状相似，除贫血、肝、脾肿大外，多数患者表现有神经系统症状，区别点在于在骨髓、肝、脾、淋巴结等穿刺标本中见数目不等的戈谢细胞和尼曼-匹克细胞。戈谢病与尼曼-匹克病可同时存在。这需要我们仔细进行鉴别诊断，分析相应病症从而依病治疗。如何治疗NPD？
　　NPD以对症治疗为主，加强营养。可长期服用抗氧化剂，如维生素C、E，丁羟基二苯乙酰，以阻止神经鞘磷脂的氧化、聚合。脾功能亢进时可行脾切除术，也有用异体骨髓移植治疗尼曼-匹克病的案例。同时基因治疗也引起了广泛关注。对于C型NPD，在动物实验中应用神经干细胞移植可以延长实验大鼠的寿命。在有的实验中，利用某些小分子亚胺基脲药物可逆性地干扰神经鞘磷脂的合成，可使患者受益。多方面的技术进步与诊疗发展，为我们进一步治疗NPD打开了思路，同时促使我们开展更深入的研究。
　　NPD的前景与展望？
　　直至今日，尚且没有对A/B型NPD有效的治疗方法，此病虽然罕见，却会对患者造成极大痛苦，甚至危害生命，。在以后的研究中，应充分探讨常见的基因突变造成的影响，有针对性的研发治疗方法。
　　由于NPD罕见，临床医师对其缺乏认识，一旦病史不典型即易误漏诊。加之基层医院对于骨髓检查不重视或不认识尼曼-匹克细胞，极容易导致误诊。这也为临床工作作了提醒，敦促我们在对待如同NPD这样的罕见病时，应当采取更加重视的工作思路与诊疗方法。#为爱 呐罕 # 参考文献
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