在全球范围内，前列腺癌是继肺癌之后导致男性死亡的第二大病因，常由雄激素的过量分泌引起。因此，针对该疾病，在临床上最常规的疗法是通过 雄激素剥夺疗法 （ADT） ，来降低雄激素水平。然而，尽管绝大多数患者最初对雄激素剥夺疗法有反应，但大多数病例最终会从激素敏感性前列腺癌（ HSPC ） 发展为去势抵抗性前列腺癌（ CRPC ） 。 此前的研究已经表明，肠道菌群与癌症的发生发展紧密相关。然而，目前尚不清楚肠道菌群在前列腺癌发生、发展中的具体作用。那么，在HSPC发展为CRPC的过程中，肠道菌群扮演着怎样的角色呢？肠道菌群是否有可能通过合成雄激素，来影响前列腺癌的进展呢？ 近日，南瑞士肿瘤研究所 （IOSI） 的Andrea Alimonti团队在 Science 杂志上发表的题为 Commensal bacteria promote endocrine resistance in prostate cancer through androgen biosynthesis 的文章回答了上述问题。该文章通过多种小鼠模型和临床样本，首次揭示了肠道微生物可以参与雄激素的合成，并可通过该方式影响前列腺癌的发展。 首先，作者利用了2种前列腺癌小鼠模型 （TRAMP-C1异体移植瘤模型和Ptenpc–/-前列腺敲除条件小鼠） 初步探究了肠道菌群与CRPC进展间的关系。作者对小鼠进行了去势处理（即手术阉割） ，去势后，小鼠会先进入去势敏感阶段（CS） ，此时肿瘤的体积迅速减小，随后进入去势抵抗阶段（CR） ，此时肿瘤的体积逐渐变大。 然而，有意思的是，当使用多种广谱抗生素去除小鼠肠道菌群后，CR阶段肿瘤的生长速度会显著变缓，说明肠道菌群会影响前列腺癌的进展。并且，该结果在LNCaP异体移植瘤小鼠模型和患者来源的LuCaP35异体移植瘤小鼠模型中也得到了验证。 进一步通过16S rDNA测序分析发现，在CR阶段的去势小鼠中， Ruminococcus gnavus 和 Bacteroides acidifaciens 的相对丰度显著增加。通过粪菌移植 （FMT） 的方法，进一步发现来自小鼠CR阶段的菌群和 R.gnavus 都会维持肿瘤的生长，而来自野生型小鼠的菌群则会抑制CRPC的发展。 但是，对去势后小鼠全身和肿瘤浸润免疫细胞的分析发现，肠道菌群的改变并没有对小鼠的全身和局部免疫反应产生显著影响。那么，肠道菌群是如何影响肿瘤的发展呢？考虑到肠道菌群会影响宿主的代谢，因此作者猜测肠道菌群可能是通过影响宿主的代谢，调控肿瘤的进展，基于此，作者对小鼠的血清代谢组进行了分析。结果发现，在经过抗生素处理的去势小鼠中，雄激素——脱氢表雄酮 （DHEA） 和睾酮的浓度显著下降。 于是，作者猜测在CR阶段富集的2种微生物—— R.gnavus 和 B. acidifaciens 可能具有合成雄激素的能力。为了验证这一猜想，作者将这2种微生物与一系列雄激素合成通路的中间产物在体外共培养，结果发现，这2种细菌可以代谢孕烯醇酮和羟孕烯酮，并将其转化为包括DHEA和睾酮在内的下游代谢物。 接着，作者进一步在体内进行了验证。通过向经过/未经过抗生素处理的去势小鼠注射用氘标记的孕烯醇酮，结果发现，经过抗生素处理的小鼠中，带氘标记的DHEA和睾酮的循环浓度显著低于未经过抗生素处理的小鼠。上述体内外结果表明，在小鼠CR阶段富集的微生物可以参与雄激素的代谢，并通过该方式维持前列腺肿瘤的生长。 最后，作者在HSPC（n=19）和CRPC（n=55）患者中进行了验证。通过对直肠拭子进行宏基因组检测，发现有许多来自于 Ruminococcus 和 Bacteroides 属的微生物富集于CRPC患者，而且甾体激素生物合成途径相关基因也显著富集于CRPC患者。 进一步的分析表明， Ruminococcus sp. DSM_100440, Ruminococcus sp. OM05_10BH, Streptococcus vestibularis 和 Clostridiales bacterium VE202_14与较差的临床结局有关，而 Prevotella spp. BCRC_81118, Marseille_P4119 和885与较好的临床结局有关。其中，体外试验表明， Ruminococcus sp. DSM_100440可以将孕烯醇酮和羟孕烯酮代谢为DHEA和睾酮等雄激素。 然后，作者使用了两种患者衍生类器官——CP50 （对雄激素剥夺敏感） 和CP50C（雄激素剥夺不敏感） ，检测了 Ruminococcus sp. DSM_100440对宿主的影响。结果发现，该菌仅会在CP50中促进雄激素受体靶基因的表达。而且，阿比特龙（abiraterone） ——CYP17A1的选择性抑制剂可以抑制微生物将孕烯醇酮转化为DHEA和睾酮。此外，在小鼠模型中， Ruminococcus sp. DSM_100440也可以维持肿瘤的生长，进一步证实了 Ruminococcus sp. DSM_100440在肿瘤发展过程中起到一定的作用。 综上， 该研究发现，肠菌可以通过合成雄激素，来促进前列腺癌的发展。不过，该研究并未揭示肠道菌群感应雄激素水平变化的机制，以及相关肠菌合成雄激素的具体机制。上述问题值得我们进一步的研究，以为前列腺癌患者提供更多的治疗方法。 值得一提的是，同期， Science 杂志还发表了 John A. McCulloch 和 Giorgio Trinchieri 教授对该研究的评论文章 Gut bacteria enable prostate cancer growth 。 原文链接： https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf8403
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