40亿年前生命是如何产生的？南大学者在非天然核酸研究上获重要进展，探索生命的初始密码

　　40亿年前生命是如何产生的？苏糖核酸（threose nucleic acid，TNA）可能是解开生命初始密码的重要核酸之一。记者从南京大学获悉，南大现代工程与应用科学学院、化学和生物医药创新研究院ChemBIC、配位化学国家重点实验室于涵洋教授课题组综合运用合成化学与定向进化的手段，从随机文库中鉴定了多个具有RNA内切酶活性的TNA序列，研究成果近期发表在了《自然-化学》（Nature Chemistry）上。
　　TNA是可能的原始遗传物质（图：王国燕、陈磊）
　　TNA分子为何重要？或是地球所有生命的起源
　　就像工厂一样，我们的细胞内也存在一条流水线，被称为脱氧核糖核酸（DNA）的分子，通过转录将遗传信息传递给核糖核酸（RNA），RNA通过翻译合成蛋白质。由于＂多面手＂RNA既能像DNA一样存储和传递遗传信息，又能像蛋白质一样催化反应，因此，科学家们认为RNA具备成为生命起点的可能，产生了 ＂RNA世界＂假说。
　　但是，在前生命环境中，RNA的自发合成仍存在挑战，所以，科学家推测在地球生命进化早期，可能存在更简单的核酸分子，在没有酶的情况下自我复制、自发合成。科学家开始研究RNA的类似物或衍生物＂XNA＂，在此过程中发现了化学结构更简单的TNA分子。
　　＂化学结构简单，暗示在原始地球环境下，它自发合成的难度更小一点。＂ 于涵洋说，TNA不仅可以匹配其他TNA分子，还可以匹配RNA和DNA序列，按照碱基配对原则，形成稳定的双螺旋结构。这个性质为信息在不同遗传系统（例如TNA和RNA）之间传递提供了可能。
　　TNA作为RNA的＂化学近亲＂，也被寄予原始遗传物质的期望，＂换句话说，地球的生命可能起源于TNA，由不同种类的遗传物质不断混合，逐渐演化为生命最初形式。＂
　　可像RNA一样＂折叠＂，TNA还能识别＂突变体＂基因
　　作为原始的遗传物质，TNA除了需要具备信息存储和传递能力之外，还需要具有催化生物分子发生化学反应的活性。＂也就是说，它能不能像RNA一样做一些复杂的事情，比如说RNA能在细胞中‘折叠’，转变为特定的高级的三维结构，发挥抗体或者酶的功能，这也是生命基础的动态过程。＂ 于涵洋说，因此我们工作的出发点，是探索TNA是否像RNA一样折叠形成具有催化活性的高级三维结构，也在实验中获得了肯定的答案，＂通过体外筛选，我们在实验室中找到了一条TNA序列Tz1，具有最高的催化活性，我们对它进行了系统的结构和生化表征，为TNA作为原始遗传物质提供了进一步的实验支持。＂
　　TNA酶催化降解RNA
　　这项工作另一个令人欣喜的发现，是具有RNA内切酶活性的TNA序列Tz1，能区分底物RNA上的单位点突变，在细胞内选择性沉默突变基因的转录本，为基因治疗提供了新型工具分子。
　　于涵洋介绍，团队在尝试用这条TNA序列（Tz1）切割一个EGFR（表皮生长因子受体）突变基因产生的RNA，发现Tz1能区分底物上的单位点突变，即选择性切割发生了突变的基因转录本，而不影响正常的基因转录本。
　　＂RNA是细胞内遗传信息流动的关键一环，是生物医药领域的重要靶点。以我们选择的EGFR突变基因为例，它能导致非小细胞肺癌患者对酪氨酸激酶抑制剂类的靶向药产生耐药。＂于涵洋说，Tz1就像是一只嗅觉灵敏的＂狗＂，能够识别有不良反应的＂突变体＂基因，不影响正常基因的运作，在细胞内介导高度选择性的基因沉默，这些TNA酶催化RNA底物在特定的位点发生切割反应，为基因治疗提供了新型工具分子。
　　TNA搜索并切割突变RNA
　　据介绍，鉴定有催化活性的TNA分子不但在回答生命起源相关问题方面具有重要的科学意义，这些能加速化学反应的TNA酶在生物技术和分子医学领域也有潜在的应用价值。TNA可以有效抵抗核酸酶的降解，具有优越的生物稳定性，因此，开发功能性TNA能够为基因治疗等领域提供新型工具。
　　王月瑶、王瑶博士是文章的共同第一作者，于涵洋教授、李喆教授是文章的通讯作者，宋东帆、孙昕和陈加余研究员对该工作亦有贡献。
　　扬子晚报/紫牛新闻记者 杨甜子
　　校对 盛媛媛