基因开关黑科技？植入体内后再也不怕血糖升高了

　　在夏日美好的清晨，给自己冲一杯茶或一杯咖啡，吃个香喷喷的面包，然后用智能手表查看一下邮件，同时用它分泌点儿胰岛素以避免餐后血糖升高。这听上去有点不可思议，但如今来自瑞士的科学家们已经做到了，其奥秘源于神奇的绿光。
　　近日，来自瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH）和巴塞尔大学（University of Basel）的科学家们发明了一种基因开关。将其植入皮下后，只要你的 Apple Watch 一亮，身体就会自动分泌胰岛素。这项颇具生物黑客（biohacking）气质的发明采用了光遗传学（optogenetics）、合成生物学（synthetic biology）等前沿学科的最新成果。
　　神奇的是，该基因开关无需依靠任何独立开发的 APP，只要接收电子可穿戴设备发出绿光便可以被激活。
　　相关研究论文以 ＂  Smart-watch-programmed green-light-operated percutaneous control of therapeutic transgenes  ＂ 为题，在线发表在科学期刊   Nature Communications   上。
　　（来源：  Nature Communications  ）
　　人造基因开关 Glow Control
　　目前，我们可以使用 Apple Watch 等智能可穿戴电子设备监测各种健康数据，如心率、血压和睡眠等。但对进行此次研究的科学家们来说，智能手表可不仅仅是被用来简单地记录数据。他们认为，用光感应完全可以让用户远程控制皮下植入组织，从而对自身进行治疗。为了完成这项任务，他们需要思考如何让 ＂基因＂ 连接成网络，让细胞来完成各种任务，而这就叫作合成生物学。传统的化学诱导剂往往受副作用、生物利用度（bioavailability）或药效学的限制。相比之下，光可以以非侵入性的方式远程控制细胞行为，从而改变基因的表达。
　　目前，用紫外光、蓝光、红光、远红光或近红外光控制的基因开关或光感受器（photoreceptors）受到各种限制，阻碍了它们在临床上的应用。在此次研究中，科学家们想到了神奇的绿光，并构建了基因开关 Glow Control。＂人类细胞的分子系统不能自然地对绿光作出反应，所以我们构建了 Glow Control。＂ 论文通讯作者 Martin Fussenegger 说。
　　图｜Glow Control 示意图（来源：  Nature Communications  ）
　　具体来说，Glow Control 主要由两部分组成。一部分是对绿光敏感的连接在细胞膜上的嗜热菌（Thermus thermophilus，TtCBD）光感受器，另一部分是人工合成的转录因子。在绿光照射下，转录因子便会脱离原位进入靶向细胞核，从而激发胰岛素基因的改变。当绿光熄灭时，转录因子便会重新和细胞膜上的光感受器连接。
　　让小鼠背上 Apple Watch
　　为了测试 Glow Control 的有效性，研究人员将人类细胞植入到小鼠身上，然后对小鼠进行了绿光的全方位照射。他们或者将 Apple Watch 像背包一样绑在了小鼠的背上，或者在笼子的顶部安装了一排排的绿色 LED 灯，为小鼠进行绿光 ＂淋浴＂。有趣的是，在 Apple Watch ＂背包＂ 和绿光 ＂淋浴＂ 照射下的小鼠每天持续照射 3 小时，持续 2 天，其报告基因 SEAP（分泌型碱性磷酸酶）表达水平相似。报告认为，LED 灯可以很容易地控制不同的光强和曝光时间。当设定每分钟提供 15 秒的照明，持续 12  小时时会比 Apple Watch 诱导出更高水平的 SEAP。
　　图｜背着 Apple Watch 的小鼠（来源：  Nature Communications  ）
　　为了验证 Glow Control 的临床性能，研究团队用 Apple Watch 的绿光诱导用于治疗 2 型糖尿病的 hGLP-1（GLP-1 受体激动剂类降糖药物）水平。与未光照对照组相比，皮下植入 Glow Control 的 2 型糖尿病小鼠血液中 hGLP-1 水平升高，葡萄糖耐量试验显示血糖漂移（glycemic excursions）减弱。此外，在为期 12 天的治疗期间，植入 Glow Control 的小鼠空腹血糖水平明显降低、 胰岛素抵抗减弱，体重增加减少。这些结果验证了该系统可用于治疗实验性 2 型糖尿病的作用。
　　从性能上来看，由 Glow Control 控制的报告基因 SEAP 在绿光照射 6 小时后会显著增加。在每天照射 12 小时、持续 4 天的情况下，SEAP 水平显示出强劲而持续的曲线，在第 3 天达到顶峰。在 Glow Control 细胞中 TtCBD - 反式激活因子（TtCBD-transactivator ）的半衰期约为 12 小时，通过将 TtCBD - 反式激活因子标记到降解结构域，可以将半衰期减少到约 4 小时。
　　此外，只需添加抗生素多西环素（Doxycycline）就可将 Glow Control 关闭。因此，多西环素可以被认为是一种安全开关，能够在治疗完成后的任何时间调节或关闭靶向基因表达。同时，团队可以通过改变光的参数来精确调整 Glow Control 的性能，如改变绿光脉冲长度和间隔以及照明强度等。Glow Control 也完全兼容红色和近红外光基因开关。
　　伦理监管障碍
　　＂这是第一次由商业可用的智能可穿戴设备直接控制类似的人体植入系统。＂ 对于这项发明，Martin Fussenegger 表示。
　　据论文描述，Glow Control 系统在功能上将光遗传干预与现实世界中的可穿戴电子设备连接起来，为实时遥控基于细胞疗法的疾病管理或改善生活方式提供了可能，此外还能借助人工智能（AI）算法以自动和非侵入的方式控制疾病，将健康干预从改善症状向疾病治疗转变。这将是对可穿戴设备现有功能的极大扩展。
　　目前大多数可穿戴生物传感器集中于实时监测和数据收集，例如检测泪液、汗液和间质液（interstitial fluids）中的葡萄糖水平。AI 算法控制的非侵入式多传感器智能手表可以分析心率、血压、呼吸和氧饱和度的综合情况，以提供持续的血糖监测。目前这项技术正已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，进行临床试验。
　　不过，这些先进的监测设备缺乏直接的、基于生物信号反馈基础上的干预能力。Glow Control 用 Apple Watch 自带的非侵入性绿色 LED 灯填补了监测和干预之间的空缺。生物电子系统下用意念控制基因表达以及光遗传学下用电子基因控制 1 型糖尿病的葡萄糖水平显示了用电子控制分子（electro-molecular）干预治疗的潜力。
　　图｜Glow Control 效能（来源：  Nature Communications  ）
　　MartinFussenegger 承认，这种技术至少在 10 年内不太可能进入临床实践，因为 Glow Control 的细胞将必须由用户自己的细胞来替代。此外，该系统必须经过临床阶段才能被批准，这意味着存在重大的监管障碍，因为到目前为止，只有极少数的细胞疗法得到批准。
　　生物黑客和超人类主义
　　用智能电子手表控制植入身体的基因开关，这听上去怎么都有些赛博格（cyborg）和生物黑客的味道。所谓生物黑客，是指将控制设备或生化制剂引入人类体内以增强或改变身体功能的运动。扎克伯格（Mark Zuckerberg）和马斯克（Elon Musk）都是生物黑客的支持者。马斯克认为，人类生物学和技术必须融合，才能让人类跟上技术进步。通过基因编辑、纳米技术和人工智能等，生物黑客希望通突破人类的身体限制，实现超人类主义。
　　拿英国艺术家 Neil Harbisson 来说，他是世界上第一个将天线植入头骨的人，也是第一个被政府依法承认为半机械人的跨物种人类。由于天生色盲渴望看到五彩缤纷的世界，Harbisson 于 2004 年开始在自己头上装了天线和内置摄像头，能将颜色转换成能听的声波。后来，他不仅可以识别 360 种颜色，还能看到了一些鸟类和昆虫才能看到的紫外线，和蛇才能感应到的红外线。
　　图｜Neil Harbisson（来源：维基百科）
　　除了技术增强以外，生物黑客还有营养基因组学、实验生物学和 Grinder 生化改造等三大类别。如 Josiah Zayner 曾是一名 NASA 的生物学家，为了增肌，他成为了使用基因编辑工具 CRISPR-Cas9 对自己进行基因改造的第一人。不过，与一般意义上的生物学家有所不同的是，他完成此项试验的地点并不是医院、大学实验室，而是自家的车库和厨房。
　　正如 MartinFussenegger 所说，由于需要使用自身细胞进行合成，Glow Control 在临床上面临重重阻碍。但这并不能妨碍人们对未来科技的憧憬。疾病和残疾给人类带来了无限的痛苦，但在征服它们的道路上，也许终有一天我们可以突破自我物理的边界。
　　参考链接：
　　https://www.nature.com/articles/s41467-021-23572-4
　　https://www.sciencedaily.com/releases/2021/06/210607084616.htm