中药生产过程实时分析技术进展

　　随着科技的发展，中药制药过程测量手段已取得了显著进步，并且应用目标已从那些主要用于工艺过程理化参数测量（如pH、温度、压力）发展到了对于过程关键工艺质量属性的实时测量。今天小析姐就和大家一起看看中药生产过程实时分析的技术进展情况。
　　在药品生产过程中，过程参数在控制范围外的偏移、原始物料的波动（如杂质干扰）以及环境中的扰动等都会造成批次间波动，影响产品质量。如果这些生产过程波动得不到及时的监测和调整，将可能导致整个批次的失败，甚至后续多个批次的失败。应用PAT技术对药品生产过程进行监测和控制，是保证药品质量稳定均一的有效方法。
　　2004年，FDA发布的PAT技术指导方针将PAT定义为一种用于设计、分析和控制生产过程的方法，通过及时测量原料、生产过程中的物料及过程的关键质量和性能指标，实现确保最终产品质量的目的。PAT是研究制药过程质量控制的核心技术之一，近些年来已被广泛应用于化学反应、结晶、发酵、流化床干燥、包衣、粉末混合等化学及生物制药工艺的分析、监控及预测，包括药效成分、辅料及水分含量实时测量，生产过程终点判断，前/反馈控制、持续工艺验证、连续生产等。
　　中药生产过程知识以及对实时分析控制手段的缺乏，导致缺少科学的方法来控制过程中的关键参数，在产品质量出现问题时也难以查找原因，无法实现反馈控制和及时调整，长期以来都是制约中药生产过程质量控制的关键问题。 随着计算机、自动化控制、实时数据库、分析仪器、化学计量学等科学技术的发展，并受到监管政策、生产力提升等驱动，中药制药过程测量手段已取得了显著进步，并且应用目标已从那些主要用于工艺过程理化参数测量（如pH、温度、压力）发展到了对于过程关键工艺质量属性的实时测量。
　　1、中药生产过程分析检测技术
　　中药分析检测技术主要包括薄层色谱、液相色谱、气相色谱等色谱法，紫外光谱、红外光谱、质谱、核磁共振等波谱法，以及电化学分析方法等，上述方法为中药物料及生产过程分析提供了丰富的物理化学信息，能够全面反映出中药生产过程在批次间的波动状况。色谱分析方法预处理复杂、耗时长，难以适用于中药生产过程及其中间物料的及时分析，通常用于中间物料和终产品的生产后检测。紫外光谱、红外光谱、近红外光谱等光谱技术具有快速分析的独特优势，使得其在中药生产过程快速分析检测方法开发中发挥出重要的作用。
　　紫外光谱表征出具有发色团的化合物的吸收峰波长和强度，主要用于测定大类成分总含量，如总生物碱、总黄酮、总皂苷、总糖和鞣质等。红外光谱能够鉴定化合物的官能团组成，主要用于鉴定中药材真伪、种属，跟踪工艺过程的定性物理和化学变化。近红外光谱能够反映出化合物中C-H、O-H和N-H等化学键的整体信息，具备样品处理简单、不消耗试剂、绿色环保、无损等特点，是在中药领域应用最多也是前景最为明晰的分析技术，适用于生产现场检测和实时在线分析。
　　2、中药生产过程检测预处理装置
　　物料状态（如温度、粒径分布、澄清度、均匀性）是影响基于光谱技术的过程分析仪器检测准确度的关键因素。目前在中药研究领域，过程分析检测方法的研究报道大部分为基础研究，在实验室理想条件下，样品可以很容易地从工艺小试装置上取出来进行离线测定，还能进行粉碎、离心、过滤等预处理，通常所建立分析模型的准确度可以与参考检验方法相当。
　　然而很多企业探索PAT技术的过程中，在实际产线上的工况条件遇到了很多困难，导致这一技术的优势并未充分凸显，是特别需要重视的问题。
　　首先，中药物料在生产过程中的某些状态特性对光谱分析检测产生了严重干扰，亟需从工程学、机械学、物理学、化学分析等技术上进行解决，如中药提取料液含有不溶性固体颗粒，且在沸腾状态下料液充满大量气泡，罐内原位采样会同时受到固体颗粒和气泡影响，无法获取稳定光谱，故常常采用旁路取样、增加过滤装置的设计，设计需平衡采集时滞与流速稳定性之间的关系；醇沉静置工艺需保持料液的静置状态，旁路循环取样会干扰料液状态，必须采用原位采样方式，过程中产生大量絮状沉淀易污染检测探头的光窗；
　　此外，对于高黏度物料（如含糖量高的浸膏），则需要避免在检测探头光窗上黏附的残留物。采用近红外在线光谱，将生产前与清洁后在光窗上检测到光学信号的强度和轮廓相似性进行对比，是一种有效的清洁残留评估方法。因此，设计适用于中药特点的具备过滤、除气泡、保温、自清洁等功能的采样装置，是采集到稳定准确信号的基础。
　　此外，中药成分组成很复杂，化学结构相似的成分间容易出现检测信号的重叠，而在提取、浓缩、醇沉工序等含有大量水或有机溶剂的体系下，溶剂体系也会造成严重的干扰，这对于近红外、紫外、拉曼等光学检测技术非常具有挑战性。
　　3、多变量统计分析工具
　　中药生产过程分析仪器的应用，使得在生产中应用实时控制和质量保证成为可行。为了全面获取生产过程中的工艺、质量及设备信息，对一个生产过程往往会安装数个过程分析仪器。此外，由于中药大类成分化学结构的相似性，成分化学信息的重叠是不可避免的。因此，生产过程数据一般具有高维数、变量间相关的特点，需要借助于多变量统计分析工具（multivariate statistical analysis）来进行数据分析和信息提取。
　　多变量统计分析的技术核心是以主成分分析（principal component analysis，PCA）和偏最小二乘（partial least squares，PLS）为经典代表的多变量投影方法（multivariate projection method），将多变量统计分析融入统计过程控制（statistical process control，SPC）方法，形成了多变量统计过程控制（multivariate statistical process control，MSPC）。MSPC方法通过对生产过程中多个相关的过程变量施加多变量统计分析，将高维原始变量投影到低维特征空间上，反映出过程变量间的相关关系，揭示出复杂的、数据维数高的生产过程变化特征，建立生产过程分析、监测与控制方法。
　　基于中药工艺质量相关关系构建的产品知识库与PAT工具的结合使用，将在生产过程中持续挖掘信息、增进过程理解，促使生产过程控制策略的持续优化。在没有充分理解PAT技术概念与方法的情况下，通常容易将PAT技术与近红外、拉曼光谱等快速分析检测技术等同起来，前端缺乏对产品研发QbD思路的运用和工艺设计空间的研究，后端缺乏对全过程工艺质量数据挖掘、过程控制模型的研究，导致工艺固定、控制策略固化、没有改进空间，PAT技术发挥不了工艺调控优化的作用，最终仅作为成分指标实时测量的工具。
　　PAT技术涉及到制药工艺学、制药工程学、统计学、控制工程学、化学计量学、药物分析等多学科专业知识，企业开展PAT工作前应充分理清方法概念、评估当前工艺控制水平、制定清晰的应用目标。
　　中药是我国人民与疾病作斗争中长期的智慧结晶，中药质量是中药发展的生命线，也是中药产业的生命线。中药检测技术的水平则是中药质量的前提。 《中国药典》2020年版的修订在质量控制、分析方法开发、解决实际工作中的难题等提供了更多的保障。
　　在中药的安全、有效、质量可控研究里，进行质量控制需要分析的参与,它是药物研发中重要的环节，所以，药物分析正发挥着越来越重要的作用，它是药品质量保证体系的关键，更是对药品安全、有效、质量可控的充分保证。
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