全球4亿人吃了豆瓣酱要发病，原理由美军人体实验揭开

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　　撰文 七君
　　你或者你的朋友是否有这样的经历？吃过豆瓣酱后，或者闻到樟脑丸、喝了汤力水后，身体不太舒服，比如尿液颜色变深，呼吸急促？
　　如果你这几条都中，你可能和全世界的4亿人一样，都带有一种特殊的基因debuff，绝对不能碰蚕豆制品，比如豆瓣酱（豆瓣酱，尤其是四川豆瓣酱一般是用蚕豆制作的）、樟脑丸、汤力水等物质。
　　蚕豆。图片来源：pixabay
　　很早以前人们就发现蚕豆和其他食物不太一样。
　　古希腊人和罗马人认为蚕豆是阴间料理，说蚕豆不祥，并将蚕豆用于葬礼仪式。古希腊著名数学家、哲学家毕达哥拉斯还特别讨厌蚕豆。他不做科研的时候就想方设法骂蚕豆，还号召手下的门徒一起鄙视蚕豆。毕达哥拉斯主义的门徒甚至被禁止吃蚕豆、提到蚕豆，或注视蚕豆。
　　毕达哥拉斯和蚕豆有仇。图片来源：wikipedia
　　直到2500年后，蚕豆的邪性才被科学破解。
　　实际上， 全球有5%的人，也就是4亿人吃不了用蚕豆制作的豆瓣酱 ，一吃就要发病，这是因为他们患有一种世界上最常见的遗传性酶缺乏症——葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 。这种病也叫蚕豆病 ，因为它可以由蚕豆引发。
　　葡萄糖-6-磷酸脱氢酶简称 G6PD ，G6PD是一种存在于所有细胞中的酶，它参与葡萄糖的分解过程，具有间接的抗氧化功能，而编码着G6PD的就是G6PD基因。
　　不过，一些人的G6PD基因出现了变异，这导致他们体内缺乏G6PD。在面临氧化压力的情况下，他们的身体就会出状况。
　　由于运输氧气的红细胞本身就面临很高的氧化压力，它们非常容易受到G6PD缺乏的影响。因此G6PD缺乏的人一旦面临氧化压力（比如吃了蚕豆），首先暴毙的就是他们的红细胞，他们会出现溶血反应，产生黄疸和深色尿液等等症状。
　　图片来源：wikimedia
　　不过呢，G6PD基因的版本非常多（G6PD 基因至少有130-160个突变），一些突变比较凶，另一些则比较温和，因此 即使都患有蚕豆症，大家的病情也不一样严重。
　　现在能确定的是， 男孩子比女孩子更容易患上G6PD缺乏症 ，更容易吃了蚕豆而颤抖，因为G6PD基因位于X染色体上。
　　由于男性的体细胞只有1条X染色体，而且这条染色体来自他母上，只要他母上G6PD缺乏，男孩子就必然G6PD缺乏。女孩子因为有两条X染色体，而每个体细胞里只有1条X染色体活跃（负责制造蛋白质），因此女孩G6PD缺乏的风险和危害就比男孩小很多。
　　蚕豆制作的零食兰花豆。图片来源：wikimedia
　　可是， G6PD和蚕豆又有什么关系呢？
　　事情要从可恶的蚊子，以及美军的一段按照现在的标准看惨无人道的人体实验黑历史说起。
　　二战期间，在东亚打仗的美军深受蚊虫困扰，因为蚊子会传播疟疾。
　　实际上，有四种疟原虫能造成人类疟疾，其中两种（间日疟原虫  Plasmodium vivax   和恶性疟原虫   Plasmodium falciparum  ）是最讨厌的。恶性疟原虫造成的疟疾死得快，但病程也短，虽然致死率高，但病人通常只发病一次。间日疟原虫引发的间日疟造成的疟疾没有前者那么严重，但是被感染者会反复发病。在太平洋战场上流行的正是间日疟。
　　图片来源：pxfuel
　　间日疟消耗美军的战斗力，让进度条严重拖戏。在1942-1945年间，美军报告称，疟疾使其损失了约8百万人日（1人日=1个工人1天的工作量）。而在1943年，在太平洋战区承担主要角色的美国陆军将领道格拉斯·麦克阿瑟曾说：＂每个能打仗的师背后还有一个因为疟疾躺在医院里的师和一个在康复的师，这场仗会拖很久。＂
　　金鸡纳树（Cinchona pubescens）。图片来源：wikimedia
　　在20世纪20年代，从金鸡纳树树皮和树根中提取的 奎宁 是治疗疟疾的唯一药物，因此它成了重要的军事战略物资。而在20世纪初，金鸡纳树种植区主要分布在爪哇和苏门答腊，那里生产的奎宁占全球市场的95%。
　　爪哇和苏门答腊曾是荷兰的殖民地。可是在1942年，这片荷属东印度地区被日军占领，盟军失去了奎宁的供应。各国于是开始人工合成抗疟疾药物。
　　在这样的背景下，1941年7月30日，美国科学研究与开发办公室 （OSRD） 成立了专攻军事医学问题的医学研究委员会 (CMR) ，并开始筹划一系列的疟疾和药物研究。
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　　就这样， 1950-1962年间，芝加哥大学和美国伊利诺伊州戒备级别最高的伊利诺伊州监狱（Illinois State penitentiary）在美军的支持下开始用犯人进行人体实验。
　　芝加哥大学的研究者培养了携带疟原虫的蚊子后，再用蚊子叮咬犯人，或给犯人注射疟原虫。为了研究疟疾是否能通过消化道和血液感染，他们甚至让犯人饮用用某个患者的血液，或用此人的血液为其他犯人注射。
　　1950年，监狱人体实验出现了重大进展。那年，哥伦比亚大学研发出了一种抗疟疾的新药 伯氨喹 （Primaquine） 。伯氨喹现在是常见的抗疟疾药物，而它的＂临床试验＂正是在伊利诺伊州监狱的犯人身上实现的。
　　虽然研发历史并不光彩，但伯氨喹却给医学研究留下了宝贵的遗产，并解开了围绕着蚕豆的谜团。这是因为，在使用了这种药物后，10%的黑人囚犯出现了溶血症，但是另一些犯人却没有这种症状，没有症状的犯人大都是白人。
　　参与了这项军方研究、后来成为美国著名病理学家的恩斯特·比尤特勒  (Ernest Beutler) 回忆：＂我们知道只有黑人对伯氨喹敏感，但是黑人却不会得疟疾，所以我们用黑人研究溶血症，用白人研究疟疾。 ＂
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　　在1953-1954年间，比尤特勒和同事发现抗疟疾药造成溶血症的原因和基因有关：使用了伯氨喹后会出现溶血症的患者携带G6PD基因的突变。
　　现在我们知道，G6PD缺乏症主要出现在黑人而不是白人身上是因为， G6PD缺乏症具有抗疟疾的意外功能。 疟疾高发区的人会因为G6PD缺乏而获得演化优势，因此疟疾高发区和G6PD缺乏地区高度重合。地中海、南亚和非洲正是疟疾高发区，这也是为什么在非洲裔美国人中，G6PD缺乏的男性占12%，超过全球平均水平。
　　G6PD缺乏症分布，蓝色表示高发。我国的G6PD缺乏症人群约占2.1%，南方比北方多。图片来源：www.who.int/malaria/publications/atoz/WHO-testing-for-G6PD-2016-presentation.pdf
　　因此在60年代，伊利诺伊州监狱的科研项目转向了G6PD缺乏症，而那里的研究也成了药物敏感性实验的样板。
　　研究者们用铬51 （Cr51） 标记红细胞，研究抗疟疾药物对血液的影响。他们发现，携带G6PD基因突变的非裔男性犯人在服用了伯氨喹后，红细胞大量减少，陷入＂危险的溶血性贫血＂中。根据这些利用非裔犯人做的研究，后来用于美军士兵的伯氨喹剂量被调整了。
　　这些在伊利诺伊州监狱里诞生的研究按照现在的伦理标准必然饱受批判，但是在那个年代，相关论文很快发表了出来。《科学》就在1956年发表了那项确立了G6PD缺乏和溶血症因果关系的研究。这些研究也成为G6PD基因缺乏症和抗疟疾药物方面的标杆。
　　确立了G6PD缺乏和溶血症因果关系的研究发表在1956年的《科学》上。
　　事实上，2015年世界卫生组织（WHO）公布的伯氨喹使用指南 （Policy brief on single-dose primaquine as a gametocytocide in Plasmodium falciparum malaria） 中，就明确指出参考了伊利诺伊州监狱的研究。
　　而在实验室之外筛查G6PD缺乏的常用测试方法—— 荧光斑点测试 （fluorescent spot test） 也是比尤特勒在伊利诺伊州监狱里进行疟疾研究时发明的。
　　比尤特勒在伊利诺伊州监狱研究期间发明的荧光斑点测试（fluorescent spot test）：G6PD活性越高，血液的荧光色越强。图片来源：（DOI）10.1186/1475-2875-12-112
　　也是在伊利诺伊州监狱的研究发表后，1957年以色列的研究者们首次发现，食用蚕豆后产生的溶血症也是G6PD缺乏导致的。原来，和抗疟疾药物类似， 蚕豆含有蚕豆嘧啶葡糖苷等强氧化剂，会对G6PD缺乏的人造成超高的氧化压力，让他们的红细胞早死，从而发病。
　　G6PD缺陷症患者不能使用樟脑丸，因为樟脑丸所含的萘会诱发患者溶血。图片来源：wikimedia
　　话说回来，虽然蚕豆症是世界上最常见的遗传性酶缺乏症，但大多数G6PD缺乏的人并不知道自己的G6PD基因版本和大家不一样。他们只有在吃了蚕豆、某些药物（如含有奎宁的汤力水），或闻到樟脑丸（所含的萘会诱发蚕豆病患者溶血）后才会出现反应。在尝试这些物质之前，他们DNA的真相一直隐藏在黑暗中。
　　从这个意义上来说，毕达哥拉斯说的没错，蚕豆是真·黑暗料理。
　　一些人吃了蚕豆会死，他们被称为＂豆毙＂。
　　封面来源：pixabay
　　参考资料：
　　https://docs.qq.com/doc/DVFZiQUpZRU9RYUJv
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