UVA研究人员推翻了关于细胞内关键激素受体作用的传统观点

　　弗吉尼亚大学医学院(University Of Virginia School Of Medicine)的研究人员推翻了关于细胞内重要激素受体作用的传统观点，这一发现可能促进糖尿病及相关代谢紊乱、癌症和其他疾病的药物开发。
　　UVA药理学系的科学家们提出了一种全新的模式来解释一种被称为II型受体的激素受体的激活，这种受体存在于我们细胞的细胞核中。这些受体在人体使用胆固醇和葡萄糖等关键过程中发挥着重要作用。
　　＂核受体是唯一一种可被药物作用的DNA结合蛋白。药物开发一直专注于设计替代天然激素并激活受体的人工激素，因为每个人都认为受体与DNA的结合是恒定的，＂高级研究员Irina M.Bochkis博士说。＂令每个人惊讶的是，我们发现需要打开DNA才能使受体结合。对于不同的人工激素，DNA的不同部分变得容易获得，有些会产生有益的影响，而另一些则会产生有害的影响。如果我们能针对DNA中那些能产生有利影响的地方，并避免访问那些会导致不利影响的地方，药效这些药物会有很大的改进。＂
　　了解激素作用
　　科学家们认为，两种重要的激素受体，即FXR和LXRα，被永久地与我们细胞核内的DNA结合。但是Bochkis和她的团队发现情况并非如此。相反，他们确定，激活激素受体需要一系列复杂的事件。
　　在这些程序中，一个关键的角色是一种叫做Foxa 2的蛋白质。我们的DNA以染色质的形式被锁在染色体中；Foxa 2转动锁中的钥匙。这导致染色质暂时打开。UVA的科学家确定，一旦发生这种情况，激素结合就会发生。
　　他们发现，FOXA 2也扮演着其他重要的角色。在打开染色质后，它确保适当受体的激活，并抑制竞争受体。研究人员尼哈尔·雷迪(NihalReddy)的计算分析是证明这一点的关键。
　　根据他们的发现，研究人员称Foxa 2为激素结合过程中的＂守门人＂。研究人员总结说，它也可以作为核内其他II型受体的看门人。
　　＂人们不相信我们，因为他们有一个不同的模式，他们依赖了这么长时间。我们最初的发现只描述了lxrα。我们决定加入fxr以显示Foxa 2在一个共同的机制中为多个受体打开DNA，＂研究员魏晓龙说，＂我们所做的基因组实验的数量翻了一番，我花了一段时间才完成。但这是值得的。＂
　　另一个令人惊讶的发现是：以前，科学家曾认为配体(或人工激素)结合只会导致受体激活基因。但是Bochkis和她的合作者们的新工作却使这种信念成为现实。配体结合迫使Foxa 2和核受体相互作用；这导致Foxa 2打开DNA，随后受体结合和基因激活。他们发现，FOXA 2和核受体在没有配体的情况下不会相互作用。现在，当我教授内分泌学时，我终于可以展示正确的受体激活模型，而不是说教科书没有跟上研究的步伐。我们的发现将改变人们对待药物设计的方式，并有望导致缺乏有害副作用的配方。
　　Irina M.Bochkis，博士，高级研究员
　　公布调查结果
　　研究人员在科学期刊＂分子代谢＂上发表了他们的发现。研究小组由杰西卡·凯恩、魏晓龙、尼尔·A·雷迪、安德鲁·普莱斯、克莱尔·伍兹和伊琳娜·博奇基斯组成。
　　更多资料：Kain, J.,  et al.  (2021) Pioneer factor Foxa2 enables ligand-dependent activation of type II nuclear receptors FXR and LXRα.  Molecular Metabolism .  doi.org/10.1016/j.molmet.2021.101291.