新的老年痴呆症研究可以激发出更早期的诊断

　　朴茨茅斯大学的神经科学家与合作者们在阿尔茨海默氏症的研究上取得了突破，这一研究能够激发出更好的方法和更早的诊断。
　　研究人员首次发现关键蛋白首先受阿尔茨海默氏症影响的脑区之一。
　　这项研究由朴茨茅斯大学教授杰罗姆·斯温尼(Jerome Swinny)领导，由阿尔茨海默氏学会资助，研究目的是充分了解这一大脑区域在疾病的早期阶段是如何变化的，以及原因。
　　研究人员希望这些结果有助于早期诊断或确定方法，从而改变病情的进展性质。这项研究发表在《神经病理学与应用神经生物学》杂志上。
　　斯温尼教授说：＂这一突破为今后的研究提供了方向，研究的重点是开发不同的药物，以便在病情的适当阶段使用。
　　＂到目前为止，我们一直在研究阿尔茨海默氏症症状的药物，这些药物的影响在数年后就会消失。专门针对早期病理的药物的使用，可能有助于阻止这种疾病在大脑其他部位的进一步发展，从而提高老年痴呆症患者和那些照顾他们的人的生活质量。＂
　　他和他的同事们关注的是大脑在疾病早期是如何变化的。
　　这在科学上是有挑战性的，因为老年痴呆症的明确诊断总是发生在老年痴呆症的晚期。
　　在阿尔茨海默病病理过程中首次发现了与阿尔茨海默病相关的关键蛋白--淀粉样β寡聚体(AβO)--蓝斑(LC)，这是最早受阿尔茨海默病影响的脑区之一。这是重要的，因为到目前为止，人们认为在LC内，尤其是在早期，AβO并不是阿尔茨海默病病理的重要组成部分。
　　与阿尔茨海默氏症有关的病理在少数人的脑区中首次被发现，早于病人出现任何临床症状之前。然而，由于它是一种累进性疾病，它最终会传播到整个大脑，导致相当程度的神经细胞丢失，导致主要症状，如我们思考、记忆或处理日常情绪挑战的方式发生变化。这对早期诊断意味着什么？
　　LC控制着许多在阿尔茨海默氏症中受到严重损害的关键脑功能，如记忆、认知和我们的应激反应。大量的证据表明，在阿尔茨海默氏症期间，LC的结构也会发生变化。然而，阿尔茨海默氏症如何在单个神经细胞水平上改变LC功能，则相对较少人了解。
　　本研究利用阿尔茨海默病动物模型，首次证明阿尔茨海默病患者中发现的AβO能导致LC神经细胞过度活动。这是值得注意的，因为LC活动的如此高水平被认为推动了人类行为的变化，这些变化与老年痴呆症患者早期的行为密切相关，例如情绪不稳定和对压力的反应增强。
　　因此，这些发现可能有助于解释为什么这种行为发生在这一阶段的情况。
　　斯温尼教授说：＂这项研究很重要，因为我们可以将有关LC功能变化的知识与其结构变化的现有知识结合起来，以推动改进诊断方案的发展，例如在病情的早期阶段进行脑功能成像。这种早期、可靠的诊断工具对于任何病人的干预都是必不可少的，无论是使用新的药物还是护理的优化。就早期而言，这意味着什么？
　　科学家们确认了AβO蛋白改变LC神经细胞活性的机制。他们发现，一种βO蛋白会损害另一种蛋白质的功能，而另一种蛋白质是调节大脑中神经细胞活动的核心。这种蛋白质被称为GABA-Aα3受体.
　　路易丝·凯利博士是该项目的首席研究员，她在斯温尼教授的实验室里担任博士。她现在是南安普敦大学的一名老年痴呆症研究人员。
　　她说：＂GABA-α3受体是一类大脑化学物质的一部分，这些化学物质负责控制神经细胞的活动程度；把它们当作‘大脑的刹车’。＂如果它们的功能受损，神经细胞变得过于活跃。除了改变大脑功能之外，这种过度活动的严重后果是神经细胞死亡，这就是我们在阿尔茨海默氏症中看到的情况。
　　＂这表明这种疾病的早期阶段有一个共同的机制，如果有针对性的话，也许可以通过增强其功能的药物来阻止这种疾病在整个大脑中的进一步发展，从而提高那些患有这种疾病的人的生活质量。＂
　　最后，研究小组发现了另一种蛋白质，它也控制着LC神经细胞的活动，但对AβO介导的病理学具有很强的抵抗力。这提高了他们的药物靶向的前景，以扭转ABO引起的LC的变化。
　　路易丝说，＂这种蛋白质被称为甘氨酸转运体1(Glyt1)。我们能够证明，调节甘氨酸转运蛋白1的分子能够逆转由于AβO导致的LC神经细胞的过度活动。这一点很重要，因为其他研究人员正在进行临床试验，作为认知增强剂，例如精神分裂症。它们被证明是安全的，因此增加了被重新用于其他损害认知能力的疾病的可能性，例如阿尔茨海默氏症。
　　＂令人兴奋的是，我们发现了至少两个潜在的途径(GABA-Aα3和GlyT 1)，以改善阿尔茨海默病早期发生的变化。＂
　　＂这项研究的下一阶段将侧重于评估哪些策略对未来的策略更有效。＂
　　阿尔茨海默氏症协会的研究负责人理查德·奥克利博士说：＂关于痴呆早期大脑中发生的事情，以及它们可能导致的早期外在症状，仍有很多东西要整理。＂
　　＂情绪和情绪不稳定的问题可能就是其中的一些迹象--在这项由阿尔茨海默氏学会资助的研究中，作者提出了一个非常有趣的假设，即阿尔茨海默氏症的一种关键蛋白--淀粉样β--可能与大脑某一特定区域的过度活动有关，从而影响我们的应激反应。＂
　　＂有了更多这样的知识，这些早期的大脑变化及其对人们行为的潜在影响，我们的资助研究人员将能够加快寻找药物来阻止这些变化。＂脑改变他们的轨迹，有一天完全停止痴呆症。
　　＂首先要做的还有更多的工作要做，随着大流行严重影响我们的资金投入，我们迫切需要捐款来继续为这样的关键研究提供资金。＂
　　更多信息：Louise Kelly et al. Identification of intraneuronal amyloid beta oligomers in locus coeruleus neurons of Alzheimer＂s patients and their potential impact on inhibitory neurotransmitter receptors and neuronal excitability, Neuropathology and Applied Neurobiology (2020). DOI: 10.1111/nan.12674