合成生物学在诸多应用领域取得突破性研究进展

　　合成生物学采用工程学＂自下而上＂的理念，从系统表征自然界具有催化调控等功能的生物大分子，使其成为标准化＂元件＂，到创建＂模块＂＂线路＂等全新生物部件与细胞＂底盘＂，构建有各类用途的人造生命系统。当前，资源短缺、环境污染、气候变化等全球问题日益凸显，合成生物技术为实现＂社会一生态/环境一经济＂的和谐发展提供了全新的解决方案，在新材料开发、医药研发、工业生产和农业改良等诸多方面不断取得突破性进展。
　　1.合成生物学基础元件构建、线路设计
　　2020年1月，中国华东理工大学研究团队基于球形红球菌的新LOV域，开发出单组分光激活细菌基因表达系统(eLightOn)。研究团队通过控制FtsZ和CheZ基因的表达，以及使用光和阿拉伯糖作为两个输入构建合成布尔逻辑门，证明了eLightOn系统在调节细胞分裂和游动中的有效性，为定量和时空控制细菌基因表达提供了强大且高度可调的光响应工具。相关研究成果发表于《核酸研究》(NucleicAcids Research）期刊。
　　2020年5月，美国加州大学(University of California)研究人员通过工程化的群体动力学来调节合成生物学与微电子学的联系，从而调节带电代谢物的积累，并展示了通过种群控制电路对细菌接触重金属时的反应进行电检测的方法。该方法为合成生物学、分析化学和微电子技术的新发展铺平了道路。相关研究成果发表于《科学进步》(Science Advances)期刊。
　　2020年5月，英国剑桥大学研究人员开发出一种最小的人工呼吸系统。该系统使用NADH作为燃料从ADP和无机磷酸盐生产ATP，可再现线粒体呼吸链的能量转换催化反应。该研究证明了纳米囊泡能使用NAD+连接的底物来驱动无细胞蛋白的表达，可用于维持人造细胞。相关研究成果发表于《ACS合成生物学》(ACSSynthetic Biology） 期刊。
　　2020年6月，中国清华大学研究团队将一个名为YF1/FixJ的蓝光调节双组分系统纳入大肠杆菌的无细胞系统中，实现控制蛋白质合成。该系统通过蓝光抑制实现了5倍的动态蛋白表达，通过蓝光激活实现了3倍的动态蛋白表达。该研究可应用于合成生物学教育、生物制药研究、人工细胞构建等领域，有助于推动无细胞合成生物学和光遗传学的发展。相关研究发表于《ACS合成生物学》期刊。
　　2020年6月，加拿大多伦多大学（University of Toronto，UofT）研究人员构建出一系列群体感应控制的CRISPRi系统（Q-CRISPRi)。该系统可通过使用定制的sgRNA来动态编程细菌，而不会引起细胞裂解。该动态细胞编程方法，可有效对工业和医学上重要的微生物进行编程，以更好地控制其代谢和行为。相关研究成果发表于《ACS合成生物学》期刊。
　　2020年8月，美国麻省理工学院研究人员开发出使用RNA聚合酶链作为信号载体，可相互隔离、相互调节宿主的酵母基因调节单元(门)Cello2.0。该工具构建出具有11种调节蛋白的基因线路。真核生物的基因线路设计自动化简化了生物生产中的复杂过程，以及细胞工程项目中的一部分调控网络建设过程。相关研究成果发表于《自然·微生物学》期刊。
　　2020年8月，中国科学院大学研究人员通过信号分子的生物合成途径设计、传感启动子的合理设计和传感转录因子的定向进化，在细菌中获得6个正交性远超传统群体传感系统的细胞一细胞信号通道，并成功将其中一些通道转移到酵母细胞和人类细胞中。该细胞间信号工具箱为人工设计复杂多细胞，以及人工生态系统和智能组织铺平了道路。相关研究成果发表于《自然·通讯》(NatureCommunications)期刊。
　　2020年9月，法国巴黎高等师范学院(Ecole Normale de Paris)研究团队开发出一种磁感应大肠杆菌，其空间行为可由磁力控制，并通过不对称将其磁性特性传递给一个子细胞来维持细胞的生长和分裂。这一研究将细菌的空间控制与基因编码黏附特性相结合，以期实现对特定目标细菌的磁捕获和对入侵人类细胞的细菌的空间调控。相关研究成果发表于《ACS合成生物学》期刊。
　　2020年9月，美国加利福尼亚理工学院(California lnstitute of Technology，Caltech)研究团队开发出一种通过调控温度控制体内工程T细胞的新技术，可帮助减轻T细胞免疫疗法的脱靶毒性。研究团队使用聚焦超声和磁热疗等技术，通过改变体内特定部位的温度作为调控信号，测试热激启动子介导人类T细胞中遗传电路的热激活能力，并确定了遗传结构、可调节振幅和热活化持续时间等。该研究团队设计的基因线路有望用于实现温度控制嵌合抗原受体和细胞因子的表达，并杀死目标肿瘤细胞。相关研究成果发表于《ACS合成生物学》期刊。
　　2.合成生物学与新材料开发
　　2020年2月，以色列特拉维夫大学和美国麻省理工学院的研究团队开发出一种基于DNAzyme的Operon系统，可在活细菌中生产DNA纳米支架。该系统使用模拟操纵子的寡核苷酸基因，克服了ssDNA遗传部分的缺失问题，能在体内形成更复杂的DNA纳米结构。该研究将DNA纳米支架进一步整合到活细菌中，为基础生物学、生物工程和医学应用提供了强大的合成生物学工具。相关研究成果发表于《ACS合成生物学》期刊。
　　2020年5月，中国上海科技大学等机构的研究团队受大肠杆菌生物膜的启发，开发出蛋白质纳米纤维涂料。该涂料中的CsgA淀粉样蛋白同时具有基底独立性、耐有机溶剂性和可编程功能性，有助于在任何表面形成可无缝参与功能化过程的纳米纤维涂层，从而实现包括电子设备、酶固定化和微流体细菌传感器等各种概念的应用。该涂料可推动电子、生物催化、颗粒工程和生物医学方面的进步。相关研究成果发表于《科学进步》期刊。
　　3.合成生物学与医药研发
　　2020年5月，瑞士苏黎世联邦理工学院、中国华东师范大学和西湖大学的研究团队开发出一种无辅因子的生物电子植入物，其内封装的工程化细胞可微调蛋白治疗剂的原位生产和系统递送。研究人员应用该设备设计出针对I型糖尿病的电敏感β细胞，可通过无线电刺激实时控制囊泡胰岛素的释放。硬币大小的生物器件被植入皮下后，可通过无线电控制精准治疗I型糖尿病。相关研究成果发表于《科学》期刊。
　　2020年6月，美国Synlogic Therapeutics公司的研究人员基于大肠杆菌开发出用于治疗癌症的生物学疗法。工程改造后的细菌菌株SYNB1891可产生环二腺苷酸(cyclic di-AMP，CDA） 作为STING(STimulator of INterferon Genes) 通路的刺激物。这种机制可在通过激活抗原呈递细胞和呈递肿瘤抗原所诱发的抗肿瘤免疫应答中发挥关键作用。SYNB1891疗法可清除肿瘤并提高抗肿瘤免疫，凸显出合成生物学在治疗人类疾病方面的巨大潜力。相关研究成果发表于《自然·通讯》期刊。
　　2020年9月，英国伦敦癌症研究学院(The Institute of Cancer Research，ICR研究人员开发出一种基于机器学习和群体遗传学的肿瘤亚克隆重建方法MOBSTER。该方法利用来自不同组群的2606个样本的公开全基因组测序数据、新数据和综合验证，最大限度地减少了非进化方法的混杂因素，从而准确地模拟重建了人类癌症的进化史。相关研究成果发表于《自然·遗传学》（Nature.Genetics)期刊。
　　2020年11月，中国合生基因公司基于合成生物技术开发的基因治疗产品SynOV1.1获得美国FDA临床试验许可，有望用于治疗包括中晚期肝癌在内的甲胎蛋白（AFP)阳性实体瘤。SynOV1.1是全球首个将经过合成生物学技术优化、改造的免疫疗法用于治疗中晚期肿瘤病人的产品。
　　4.合成生物学与工业生产
　　2020年1月，美国加州大学洛杉矶分校研究人员设计出一种无细胞酶反应体系，可摆脱细胞限制，使输入的生物质能高产量、高生产率和高滴度地转化为所需的产品。研究人员使用细胞裂解法、纯化法和杂合等方法建立无细胞酌反应体系，可改善生产参数的潜力，使设计、实施更加灵活，产品纯化更容易，为增强生物基化学生产开辟了新路径。相关研究成果发表于《生物技术趋势》（TrendsinBiotechnology）期刊。
　　2020年4月，英国曼彻斯特精细与特殊化学物质合成生物学中心(ManchesterSynthetic Biology Research Centre for Fine and Speciality Chemicals,SYNBIOCHEM)的研究人员对生物制造管道的能力进行测试，以使微生物细胞工厂能快速原型化，从而生产与化学工业相关的多种化学材料。为探索原型生产菌株的规模扩大潜力，研究人员优化了扁桃酸和羟基扁桃酸的对映选择性生产，实现了分批补料发酵罐的克级生产。快速设计和生产微生物材料的基础材料的成功率很高，表明生物铸造厂在引领材料生产向可持续模式过渡。相关研究成果发表于《代谢工程》(Metabolic Engineering）期刊。
　　2020年10月，英国朴次茅斯大学酶创新中心(The Centre for Enzyme lnnovation，University of Portsmouth，CEI)和美国国家可再生能源实验室(National RenewableEnergy Laboratory，NREL)的研究团队合成出一种＂超级酶＂。该＂超级酶＂由可将塑料PET分解成有机小分子的PETase酶和MHETase水解酶合成，其降解塑料的速度比此前发现的酶提升了6倍，且能在室温环境中工作。研究人员表示，将可分解塑料的酶与能分解天然纤维的酶结合起来，或可使混合材料得到充分回收，从而减少污染问题。相关研究成果发表于《美国国家科学院院刊》(PNAS)期刊。
　　5.合成生物学与农业改良
　　2020年4月，中国科学院分子植物科学卓越创新中心的研究团队通过遗传工程手段在拟南芥、烟草和水稻中创建出一条全新的且由高温响应启动子驱动的细胞核融合基因表达的D1蛋白合成途径。该方法显著增强了植物的高温抗性、光合作用效率、二氧化碳同化速率、生物量和产量。相关研究成果发表于《自然·植物学》(Nature Plants）期刊。
　　2020年6月，德国杜塞尔多夫大学(Heinrich Heine University，HHU）研究团队开发出一种可用于植物的光开关元件(Plant Usable Lighi-Switch Elements，PUL.SE)系统。该系统使用红光可在精确的时刻引起基因表达，而周围的白光可用作＂关闭开关＂来逆转这一过程。该研究将光遗传学和合成生物学结合起来，从而控制植物的生理活动，如兔疫反应、生长发育及胁迫响应等，以让植物能快速反应和适应环境变化，提高产量。相关研究成果发表于《自然》（Nahur)期刊。
　　2020年8月，英国埃塞克斯大学(University ofEssex)研究人员通过遗传工程手段，在烟草等物种中同时刺激电子传输和RuBP再生，最终显著增加了光合碳同化。该方法增加了温室和田间条件下生物量和产量，在田间条件下可将植物生产力提高27%。同时，这种提高光合作用的方法还可节约灌溉用水。相关研究成果发表于《自然·植物学》期刊。
　　2020年11月，英国格拉斯哥大学(University of Glasgow)研究人员通过定向进化方法，获得photl和phot2对光敏感性减慢的变体，从而产生更快速和稳健的叶绿体运动响应及改善的叶定位，实现在光限制条件下增加植物生物量。该研究证实了蛋白质工程策略调整光敏素敏感性以提高植物光合能力和生长的潜力。相关研究成果发表于《美国科学院院刊》期刊。
　　2020年2月，德国杜塞尔多夫大学研究人员在《生物技术最新观点》（ClurrentOpinion in Biotechnology)发文，专门讨论了合成生物学在提高农业生产力和食品质量、降低生产成本，以及实现可持续发展等方面的潜力，回顾了影响植物生长和质量的合成生物学应用，强调了提高植物养分利用率并减少肥料需求的策略，总结了提高作物营养价值，并将光自养生物认定为生物制药和合成具有商业价值的化合物的工程学方法。
　　与细菌、酵母和哺乳动物系统相比，植物合成生物学研究相对滞后，但这些技术和方法已经开始重塑基础研究和生物技术/生物制药行业。在植物领域，遗传元件标准化和模块化克隆工具的建立是实现合成生物学策略的第一步。控制基因表达和细胞过程的合成工具，特别是化学诱导系统和光遗传学、CRISPR/Cas9技术和基因工程等领域进展是未来植物合成生物学发展的基础。
　　目前，科研和产业界对于合成生物学的农业应用主要关注以下策略：一是开发改善二氧化碳固定和碳保存的合成代谢途径；二是对作物中固氮工程的工程学改造和合成植物微生物群落的构建，以减少农业中天然肥料和合成肥料的使用；三是提高作物的营养价值：四是将光自养生物作为生产平台，实现化合物的商业价值。
　　6.合成生物学在其他领域的创新应用
　　2020年4月，美国伊利诺伊大学厄巴纳一香槟分校(Universitv of linois lUrbana-Champaign，UIUC)研究人员通过利用DNA打孔卡的大分子本储机削，以刻痕的形式将数据写入天然双链DNA骨架的预定位置。该平台可在正交DNA片段上进行平行刻痕，并创建酶切位点，从而实现单比特随机存取和内存计算。此外，与基于合成DNA的数据存储（需高速合成且存在核苷酸缺失错误）相比，该方法具有极高的可靠性。相关研究成果发表于《自然·通讯》期刊。
　　2020年9月，美国麻省理工学院研究人员开发出一个基于合成生物学的音乐作曲系统GeMS。该系统由米兰达机、节奏器和音高处理器组成，通过模拟如转录、翻译和蛋白质折叠等遗传过程，使生物系统产生DNA链上的氨基酸链，让节奏调制者能将DNA序列转换成有节奏的序列，从而产生音乐。相关研究成果发表于《人工生命》(Artificial Life）期刊。
　　2020年9月，美国科罗拉多州立大学(Colorado State University，CSU)研究人员开发出一种使用数据加密和数字签名算法来确保合成遗传结构完整性和真实性的方法。研究人员使用能够为质粒生成数字签名和其他加密数据的试验软件，可预见并提取关于作者序列、身份等完整信息，而无须参考序列，且不会损害质粒的功能。该技术可帮助遵守物质转让协议和其他许可协议。相关研究成果发表于《ACS合成生物学》期刊。