CDE征求风险分析与管理计划撰写指导原则（征求意见稿）意见

　　ICH《E2E：药物警戒计划》中主要重点是要求药品在提出上市许可申请时应提供给药品监管机构的药物安全性说明和药物警戒计划，确保药品上市后在适用人群的临床用药过程中保持获益大于风险。基于E2E指导原则在中国转化实施，以及《中华人民共和国药品管理法》中明确指出药品上市许可持有人应当制定药品上市后风险管理计划等要求，创新药物上市注册申请时撰写＂风险分析与管理计划＂成为必然。
　　然而，如何撰写符合E2E要求的＂风险分析与管理计划＂，目前国内尚无相关技术要求或行业标准可循，业界对于撰写＂风险分析与管理计划＂经验尚浅，对于相关指导原则的需求呼吁越来越高。为鼓励和支持申请人在药品开发早期就开始启动＂风险分析与管理计划＂文件的撰写工作，CDE起草了《风险分析与管理计划撰写指导原则》，经中心内部讨论，并征求部分专家意见，现形成征求意见稿。
　　CDE诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给CDE，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。
　　反馈意见请发到以下联系人的邮箱：zoulm@cde.org.cn , duy@cde.org.cn 联系人：邹丽敏，杜瑜
　　―、概述
　　2019年11月12日，国家药品监督管理局发布关于适用《E1:人群暴露程度：评估非危及生命性疾病长期治疗药物的临床安全性》等15个国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告（2019年第88号），要求自公告发布之日起3 个月后受理的新药上市申请以及6个月后批准的新药上市申请适用《E2E:药物警戒计划》（下文简称E2E指导原则）。E2E指导原则的主要着重点是：药品在提出上市许可申请时应提供给药品监管机构的药物安全性说明和药物警戒计划。同为国际人用药品注册技术协调会（The InternationalCouncil for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals forHuman Use，ICH)成员的欧盟、美国和日本都基于该指导原则制定了相关的指南或相关文件撰写模板。E2E指导原则在中国转化实施前后，工作小组多次收到业界反馈，希望药品监管机构提供符合E2E要求的＂风险分析与管理计划＂撰写指导原则，以便申请人在递交药品上市许可申请时有所参考。
　　本指导原则以E2E指导原则的要求和建议为基准，结合中国上市许可申请审评过程中对风险评价的考虑和关注重点进行全面阐述，并提供一份撰写模板便于申请人理解。本指导原则所涉及的＂风险＂，意指药品上市后临床应用过程中将会或可能给患者带来的治疗风险，不涉及生产过程中质量可控性相关风险。申请人基于药品上市前所开展的动物研宄以及人体临床研宄中获得的有效性及安全性数据，结合适应症人群的特点，明确药品的已确认风险和潜在风险，并对每项＂风险＂是否影响药品的＂获益风险平衡＂进行评估。
　　本指导原则不对何种药物或哪些适应症药品应该在递交上市许可申请时提供＂风险分析与管理计划＂提出要求，也不对药品上市后相关内容的更新和递交提出建议，申请人应按照法律法规的要求采取恰当的行动。药审中心2020年7 月1日《M4模块一行政文件和药品信息》中要求的＂1.8.3风险管理计划＂包括药物警戒活动计划和风险最小化措施。＂风险分析与管理计划＂中包含了上述内容，可以在需要递交＂1.8.3风险管理计划＂时代替该文件。本指导原则不具有强制性的法律约束力，建议申请人参照本指导原则所附模板撰写在中国递交药品上市许可申请时的＂风险分析与管理计划＂。应用本技术指导原则时，请申请人遵守中国药品注册法律法规的要求，同时参考ICH和中国药品监管机构发布的其他相关技术指导原则。随着行业的发展和监管体系的进步，指导原则将不断更新以满足新的药品监管环境的要求。鼓励申请人与药品审评机构保持沟通，随着相关事件工作的深入，持续完善本技术指导原则。
　　二、一般考虑
　　鼓励申请人在药品开发早期就开始启动＂风险分析与管理计＂文件的撰写工作。＂风险分析与管理计划＂应基于活性成分（如为中药，建议与审评部门沟通）进行撰写，即：同一申请人生产的所有具有相同活性成分的药品（即使适应症、给药方式、剂型和给药途径等不同）的所有风险信息，均应纳入同一份＂风险分析与管理计划＂。＂风险分析与管理计划＂应根据药品特征与中国的医疗实践制定，例如：应充分考虑其中所提出的药物警戒活动计划及风险最小化措施在中国的可操作性和合理性。若已上市药品因新增适应症或其他原因再次递交上市许可申请，且需要同期提供＂风险分析与管理计划＂，应该按照当次上市许可申请时获得的研宄数据对前期提供的＂风险分析与管理计划＂进行更新，或撰写新的＂风险分析与管理计划＂。＂风险分析与管理计划＂中包含的数据应与申报资料中的其他部分保持一致。申请人在正式递交药品上市许可申请前，可根据产品特征和实际情况，就该药品＂风险分析与管理计划＂的具体内容与审评机构进行沟通交流。申请人在药品上市后撰写其他药物警戒或风险管理相关文件时，应充分参考上市申请获批时确认的＂风险分析与管理计划＂，保持相关内容的一致性和可衔接性。
　　药品获批上市后，监管部门可能根据新发现的风险要求申请人修订药品的安全性说明、药物警戒活动计划和/或风险最小化措施。申请人有责任保证药品的风险信息得到及时更新和沟通，并始终采取适当的药物警戒活动计划和风险最小化措施，以确保药品的获益持续大于风险。
　　＂风险分析与管理计划＂的阅读对象包括医学人员和非医学背景人员，措辞应该通俗易懂，各章节详略得当互为支持，避免数据和文献的堆砌。
　　三、撰写原则
　　制定＂风险分析与管理计划＂的目的是识别和描述药物重要的已确认风险、重要的潜在风险和重要的缺失信息，进而提出与风险相匹配的药物警戒活动计划和风险最小化措施，以确保药品上市后在适用人群的临床用药过程中保持获益大于风险。＂风险分析与管理计划＂主要包括三大要素，即安全性说明、药物警戒活动计划以及风险最小化措施。
　　3.1安全性说明
　　按照E2E指导原则，安全性说明（safety specification)应当是＂一个关于药物重要的已确认风险，重要的潜在风险，和重要的缺失信息的摘要＂。本指导原则不再对E2E指导原则中已强调的撰写要素结构进行赘述。
　　在对药品进行风险识别时，适应症的疾病特征和人群大小会对分析结论产生重要影响。因此，＂安全性说明＂首先应该对目标适应症的流行病学信息加以总结。无论针对的是何种适应症和目标人群，如果风险具有以下特征，应该被列为重要风险：①风险发生时导致严重后果。如致死、致残或用药者的生活质量受到严重影响。②需要对高比例的患者进行临床干预。③对当前的临床实践带来重大挑战。重要风险可能并不影响所有用药人群，而仅高发于具有某些特征的用药者，建议申请人对风险的危险因素、可预防性及其对获益风险平衡的影响进行评估，并作为制定风险控制措施的重要参考。
　　重要风险被区分为＂已确认＂和＂潜在＂两类。理论上，＂已确认＂风险通常有以下两个特征：①在临床治疗过程中确实观察到风险相关不良事件；②风险与用药之间存在明确的因果关系。如果风险仅为理论推导，或只在非临床研宄中发生，或者虽有风险信号但因果关系尚不明确，通常被归为＂潜在＂风险。需要指出的是，如果临床前研宄观察到与药物机制高度相关的重要安全性风险且被判断与临床相关性极强，或相同机制药品已经明确为＂已确认风险＂，新产品因而在临床试验中采取了合理措施以避免或降低相关风险，即使在当前药物的人体用药经验中未观察到风险相关不良事件，基于以患者为中心的原则，应对是否需将该风险列为＂已确认风险＂进行评估。申请人应该在各项风险下提供相应的机制分析、非临床研宄和临床研宄的相关数据，支持其分类判断。
　　重要的缺失信息也是安全性说明的重要组成部分。申请人应分析药品的人类安全性数据库是否在某一人群中存在局限性，例如：儿童、老年人、妊娠/哺乳期女性、肝/肾功能受损者、临床研宄中因特殊安全性原因排除的人群、具有相关遗传多态性的亚群等。当数据不充分时，通常将上述人群排除在适用人群之外，或强调临床有效性及安全性尚不明确。用药信息不充分但确实存在临床需求的人群，应该被列入缺失信息；反之，若药物被处方给某类人群的可能性极低，则不必将其列为缺失信息。如果药品上市后将不可避免地被超适应症用于某一人群，应该分析该人群的风险特征是否与已获批人群存在差异。
　　3.2 药物警戒活动计划
　　药物警戒活动计划（pharmacovigilance plan)包括常规药物警戒和特殊药物警戒活动。所有药品在上市后必须执行常规药物警戒活动，多数药物通过常规警戒计划即可达到风险控制的目的。若重要的已确认/潜在风险中有不确定因素影响对风险的认知，或者需要对重要缺失信息作进一步研宄时，应当考虑特殊的药物警戒活动。
　　不同的安全性风险可能可以通过同一个药物警戒活动加以控制，因此，建议以药物警戒活动类型而非风险为中心撰写药物警戒活动计划中的相关内容，简明扼要地说明计划中或正在进行的各项活动拟解决的问题和计划表，已完成的活动则应叙述已解决的问题和对风险分析以及后续计划产生的影响。所有与中国国家药品监管机构协商后拟定的或申请人承诺的与已获批适应症相关的上市后研宄，包括有效性研宄，均应被写入＂风险分析与管理计划＂。单纯以扩展适应症为目的的研宄不在此列。原则上，应将各项特殊药物警戒活动的详细方案作为＂风险分析与管理计划＂的附件（可在产品获批后添加）。
　　3.3 风险最小化措施
　　风险最小化措施（risk minimization measures)包括常规措施和额外措施，目的在于预防/降低重要风险的发生。通过药品在销售或处方过程中必须配备的材料或环节实现风险最小化的措施，应被列为常规措施；国家针对特殊药物（如麻醉药品、血液制品、精神疾病用药等）的处方和销售限制也属于常规措施。药品说明书是最重要的常规风险最小化工具；为了预防用药错误，在包装上进行特殊的提醒，或者不同规格产品采用不同颜色或外形的包装设计，也属于常规风险最小化措施。
　　当常规措施不足以将重要的已确认风险降低到可接受水平时，应提出额外的风险最小化措施。科学合理的额外措施可以对药品的＂获益风险评估＂产生积极的作用。额外措施通常有医患教育材料、用药指南、处方/流通渠道管理、用药登记、妊娠预防计划等。在撰写额外措施时应该以具体措施为中心，对各项措施的名称、拟控制风险和目标、实施计划表和有效性评价计划进行摘要。应将风险最小化措施所涉及的工具和实施方案作为＂风险分析与管理计划＂的附件（可在产品获批后添加）。
　　四、药物＂风险分析与管理计划＂模板
　　本指导原则附有一份药物＂风险分析与管理计划＂模板供行业参考，该模板由签名页、摘要和正文三大部分组成。
　　参考文献
　　1、ICH. ICH harmonized tripartiteguideline: pharmacovigilance planning E2E[EB/OL]. (2004-11-18) [2021-06-04].
　　https://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E2E/Step4/E2E_Guideline.pdf
　　2、全国人民代表大会.中华人民共和国药品管理法[EB/OL]. (2019-08-26)[2021-06¬04].
　　http://www.npc.gov.cn/npc/c30834/201908/26a6b28dd83546d79d17f90c62e59461.shtml.
　　3、国家药品监督管理局.国家药监局关于适用《E1:人群暴露程度：评估非危及生命性疾病长期治疗药物的临床安全性》等15个国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告（2019年第88号）[EB/OL].(2019-11-12) [2021-06-04]. http://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20191112094101469.html.
　　4、 EMA. Guidance on the formatof the risk management plan (RMP) in the EU-in integrated form[EB/OL].(2018-11-30) [2021-06-04].
　　http://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/guidance-format-risk-management-plan-rmp-eu-integrated-format-rev-201_en.pdf.