孟德尔被忽视的巨人商周专栏

　　印有孟德尔头像的德国邮票 | 图源：istockphoto.com
　　编者按
　　作为现代遗传学的创始人，孟德尔给我们留下了宝贵的科学财富。其通过豌豆杂交实验所得出的遗传学定律（分离定律和自由组合定律）是生命科学领域中极为重要的发现，让人类得以进入遗传研究这一神秘而实用的领域。
　　不过，作为遗传学之父，孟德尔的科研之路并不顺：他的发现不仅生前无人问津，死后多年也默默无闻，直到步入二十世纪后才被发现。可以说，他是被世人忽视的科学＂巨人＂。
　　孟德尔的发现在当时为何被忽视？他为自己的论文能被更多人看见又做了哪些努力？本文回顾了这段历史并给出了＂被忽视＂背后可能的答案。
　　本文作者商周为旅德免疫学者，曾从事遗传学研究，因此十分关注孟德尔的经历。这是他关于孟德尔的第四篇文章，前三篇分别为《孟德尔和他的修道院》《孟德尔作出豌豆实验，是因为幸运吗？》《豌豆之外，孟德尔的其他研究如何？》，这些文章为我们勾勒出了一个生动饱满的孟德尔形象，让我们得以一览科学大家的风采。
　　撰文 | 商周
　　责编 | 王雨丹
　　    
　　有一种说法称 ＂21世纪是生命科学的世纪＂，即生命科学会在21世纪获得广泛的应用，从而全方位地影响人类的生活。这是当代科学工作者对未来科学世界的美好愿景，但如果从科学发现的角度上来看，历史上生命科学的世纪应该是十九世纪。
　　在十九世纪， 达尔文 （Charles Robert Darwin,1809-1882） 创立了进化论，这一学说的影响力超越了科学的范畴，把人类从宗教中解放了出来；孟德尔 （Gregor Johann Mendel,1822-1884） 发现了遗传学定律，找到了决定生命现象的本质；巴斯德 （Louis Pasteur,1822-1895） 开创了微生物学和免疫学，为人类的健康做出了巨大的贡献。
　　虽然二十世纪的生命科学发展迅速、大师频出，但难有人的贡献可以和达尔文、孟德尔、巴斯德三人相提并论。
　　十九世纪生命科学界的三位巨人，他们的工作在当时被世人接受的程度大不相同。巴斯德的发现不仅快速得到了认同，并且广泛应用到了人们的生活中；达尔文的进化论也很快被一部分人接受，并在随后的争议中不断完善。而孟德尔则不同：1854年到1863年间，在奥地利帝国小城布尔诺的圣托马斯修道院里，身为中学代课教师和神父的孟德尔利用豌豆完成了一系列的杂交实验。通过这些实验，他发现了遗传学的两大定律：分离定律和自由组合定律，从而导致了现代遗传学的诞生。 但他的发现不仅生前无人问津，死后多年也默默无闻，直到步入二十世纪后才被发现。
　　从这个意义上来说，孟德尔就是一位被忽视的巨人。这一生命科学领域里极为重要的发现为何会被世界忽视，也成为了科学界长久以来讨论的话题。
　　无人理解的报告
　　布尔诺自然研究学会成立于1861年，这里集中了一批对自然科学感兴趣的研究人员，共三百多人，大多来自布尔诺本地以及周边地区，且以年轻人居多。学会每月都有一次例会，一般几十个人参加。在这个例会上，除了学会的日常事务，还会有一到三个学术报告，这是重头戏。
　　1865年，孟德尔在学会上讲了他豌豆实验的结果。 这是他第一次讲植物杂交实验，之前讲的都是气象学的研究。因为报告太长，被分成了上下两部分，分别在2月8日和3月8日的两次例会上宣读。
　　图1  1866年出版的《布尔诺自然学会会刊》的目录 | 图源[1]
　　关于1865年的这两次报告，布尔诺当地的报纸《新闻》 （  Neuigkeiten  ） 均有报道 [2] 。
　　下面是对2月8日报告的报道：
　　＂在（主持人）宣读了收到的来信后，教授孟德尔先生做了一个长篇学术报告，内容是通过相关物种的人工授粉培育的植物杂交种，这是植物学家感兴趣的主题。报告人强调，植物杂交种已被证实有繁殖能力，但这些杂交种的后代不能在性状上保持稳定，而且总有返回亲本的倾向，这种返回亲本的进程还可以通过反复用亲本的花粉进行人工授粉来加速。
　　报告人还讲述了他用几种豌豆进行了多年的一个成功实验，并展示了杂交种几个世代的例子，其中父母亲本间相同的性状相互传递，但不同的性状在杂交种中则产生了新的性状。豌豆杂交种中的差异性状包括成熟种子和种皮的形态和颜色、花的颜色、成熟豆荚的形态和未成熟时的豆荚颜色、花的位置以及茎的长度差异等。关于杂交种差异性状的表达及其与亲本关系的量化数据值得考虑。＂
　　编者注： 亲本，杂交种亲本的简称，一般指动植物杂交时所选用的雌雄性个体（母本和父本）。返回亲本指杂交种自花受精的后代在表型上重回亲本的现象。
　　关于3月8日的报告，则做了下面的报道：
　　＂接着上个月的报告，他谈到了一般的细胞形成、受精和种子生产，特别是在杂交种中的情形，这暗示他谨慎地开展了实验并获得了成功，他宣布将在下一个夏天继续开展实验。最后他说，最近几年他还用了许多其他相关植物进行了人工授粉以培育杂交种；所取得的良好结果让他感到备受鼓舞，未来不仅要进一步开展这样的杂交实验，而且还要提供详细的报告。＂
　　学会秘书、植物学家尼塞尔教授在本次讲座后补充说，自己在显微镜的帮助下观察到了真菌、苔藓和藻类的杂交，而且之后的观察不仅支持了现有的假设，还将进一步给出有趣的澄清。
　　这两则新闻报道了一些基本的信息，包括孟德尔所研究的植物 （豌豆及多个其他物种） 及其性状（种子的形态和颜色、花的颜色、豆荚的形态和颜色、花的位置以及茎的长度） ，以及所使用的量化分析方法。此外，也准确报道了其中的部分结果，比如杂交种返回亲本的倾向。但对于孟德尔的最大发现，即我们现在所知道的分离定律和自由组合定律的内容，这两则新闻只字未提。
　　当然，写这篇新闻的很可能是记者，所以无法完全理解孟德尔的发现。但遗憾的是，就连当时在场的科学家，也同样没有人理解孟德尔的发现。孟德尔后来在给慕尼黑大学的植物学家卡尔·威廉·冯·内格里 （Carl Wilhelm von Nägeli,1817-1891） 的通信里谈到了这两次报告：
　　＂我试图启发同行开展一些对照实验，因此在当地自然科学家协会的会议上报告了豌豆 （实验） 的结果。正如可预料的那样，我遇到了不同的意见；然而，据我所知，没有人试着去重复这些实验。＂ [3]
　　从孟德尔的这段话里，我们可以了解前述两则新闻报道里所没有提到的一些信息，即 当时有学者提出了一些不同的意见，但没有人用实验去验证孟德尔的结果。 假若有一个人尝试着去重复的话，那孟德尔的发现可能就不用等到三十五年之后的1900年。
　　历史不容假设，当天到场的听众只有四十人左右，其中做植物学研究的更是屈指可数  [4] ，所以没有人去验证孟德尔的结果也算是意料之中。相比于布尔诺当地对孟德尔研究结果的不理解，整个科学界对孟德尔的忽视就显得更令人遗憾。
　　被忽视的会刊
　　1866年，《布尔诺自然研究学会会刊》出版了协会成员1865年的论文集。在这一卷里收录了孟德尔的两篇论文，一篇是他对摩拉维亚和西西里亚两地1865年的气象观察总结，另一篇就是 《植物杂交实验》 （见下图） 。布尔诺自然研究学会虽然不大，但当时它和世界各地（主要在欧洲） 的一百多个科学机构建立了良好的关系，相互交换各自的会刊，其中包括著名的维也纳皇家科学院这样的国家级机构，也有像布雷斯劳园艺学会这样的地方协会。
　　图2  孟德尔1865年《植物杂交实验》的论文首页 | 图源[1]
　　遗憾的是， 与这一百多个科学机构交流会刊也并没有引起科学界对孟德尔研究的注意。 一个证据就是，在接下来的的三十多年里（1866-1900） 孟德尔的论文得到的引用屈指可数。
　　第一位引用孟德尔豌豆研究论文的科学家是来自德国吉森 （Giessen） 大学的植物学家赫尔曼•霍夫曼（Hermann Hoffmann,1819-1891） 。在1869年出版的《确定物种和品种价值的研究——对达尔文假说批评的贡献》（Untersuchungen zur Bestimmung des Werthes von Species und Varietät——Ein Beitrag zur Kritik der Darwin＂schen Hypothese） 一书中，他五次提及了孟德尔1865年关于豌豆研究的论文。其中，他提到孟德尔长达六年的豌豆观察研究史，并且从花卉生物学和杂交技术上对孟德尔的论文进行了一些点评，同时也提到了杂交种后代回归亲本的倾向这一现象。但遗憾的是，对于孟德尔用数学的方法对杂交种及其后代表型的分析，以及涉及孟德尔所发现的两大规律的实验结果，霍夫曼都没有做任何提及 [5] 。
　　第二位引用孟德尔豌豆研究论文的科学家是来自瑞典乌普萨拉 （Uppsala） 的植物学家 A.布隆伯格（Blomberg） 。在1872 年撰写的博士论文《关于显花植物物种中的杂交种形成》里，布隆伯格提到：＂孟德尔做了这样的假设，当杂交种形成时来自两个亲本的性状都被传递给了它们，其中 ‘显性（Dominant） ’ 是那些在第一代杂交种中表现出的性状，而 ‘隐性（Recessive） ’ 则是在一开始的时候处于潜伏状态的性状＂ [6] 。虽然布隆伯格成为了第一个引用孟德尔提出的 ＂显性＂ 和 ＂隐性＂ 概念的学者，但他也没有提及孟德尔用的数学方法以及他所发现的规律。
　　第三位引用孟德尔豌豆研究论文的是俄国植物学家约翰内斯•西奥多•施马尔豪森 （Johannes Theodor Schmalhausen,1849-1894）[6] 。1874年，25岁的施马尔豪森在圣彼得堡大学完成了他的博士学业。在其博士论文《关于植物杂交: 来自圣彼得堡的研究》里，他不仅讨论了 ＂显性＂ 和 ＂隐性＂ 现象以及杂交种的性状分离比例，而且还进一步强调了孟德尔数学分析方法的重要性。现在看来，当时年轻的施马尔豪森是在1900年以前唯一部分读懂孟德尔论文中关键内容的人，但当时没有人在乎他的看法。而且遗憾的是，在施马尔豪森1878年担任基辅大学的植物学教授后，他并没有在这个方向上继续开展相关的研究工作。
　　上面提到的三位科学家虽然较早地引用了孟德尔的豌豆研究，但这些引用对孟德尔发现的传播并无多少裨益。真正对孟德尔的论文传播起到作用的是德国植物学家维尔汉姆•奥尔伯斯•福克 （Wilhelm Olbers Focke,1834-1922） 。在福克1881年出版的《植物杂交》一书里，曾18次提及孟德尔 ，后来被认为 ＂发现孟德尔＂ 的三个人里（荷兰植物学家德弗里斯（H.De Vries，1848~1935）、德国植物学家科伦斯（C.Correns,1864~1933）、奥地利植物学家丘歇马克（E.von.S.Tschermak,1872~1962） ，有两位（后两者） 都是通过福克的书才知道孟德尔的。不过，福克对孟德尔的工作并没有做出合适的解读，以至于后来被不少人诟病。
　　总之，虽然布尔诺自然研究学会的会刊被交流到一百多个研究机构，但其中的绝大多数都在图书馆里蒙尘。戏剧性的是，也是因为极少使用，这卷会刊在不少图书馆里都保存良好；等到20世纪孟德尔的贡献被发现之后，这本1866年出版的会刊又成为了各图书馆的珍藏。
　　布尔诺自然研究学会包罗万象，会刊也不是专门送到植物学家手里，有人认为这是孟德尔的研究没有得到关注的一个重要原因。但事实可能并非如此，因为即便是孟德尔自己专门寄给植物学家的论文单行本，也同样没有引起同行的重视。
　　鲜有反应的抽印本
　　在孟德尔提交给布尔诺自然研究学会的论文手稿首页上，有学会秘书古斯塔夫•尼塞尔 （Gustav Niessl） 标注的 ＂40份抽印本＂ 的字样。也就是说，孟德尔预定了40份论文的抽印本（即单行本） 。
　　图3  孟德尔手稿的首页局部 | 图源[7]
　　孟德尔预订这些抽印本的目的， 是想亲自寄给本领域的知名同行，以此吸引他们对自己研究的关注。 在寄出的每一封信里，他都同时附上了自己真诚又谦卑的文字。至于孟德尔究竟寄出了多少这样的抽印本，又分别寄给了谁，现在已经无从考证。
　　目前所知道的是，当年孟德尔预订的那些抽印本可能仅有13份依然存在  [8] ，其中5份有着相对清晰的来源和去处 [9] 。
　　其中两份是在布尔诺当地发现的，如今保存在当地的博物馆里。第三份曾属于＂发现孟德尔＂三人之一的德弗里斯，德弗里斯得到的这份是来自生物学家马蒂努斯·威廉·拜耶林克 （Martinus Willem Beijerinck） 的馈赠，至于1851年才出生的拜耶林克是如何得到孟德尔在1866年底寄出的抽印本的，则是一个无法考证的问题。
　　剩下的两份抽印本已明确知道曾由孟德尔亲自寄出。
　　一份寄给了植物学家安东·约瑟夫·克纳 （Anton Joseph Kerner,1831-1898） 。克纳当时是奥地利因斯布鲁克大学（Innsbruck University） 的教授，在植物的嫁接和杂交领域做出过优秀的工作。尽管克纳几个月后给孟德尔回了一封信 [6] ，但令人意外的是他并没有阅读孟德尔的论文 [9] 。
　　另一份寄给了德国慕尼黑大学的植物学家卡尔·威廉·冯·内格里 （Carl Wilhelm von Nägeli,1817-1891） 。和克纳不同，内格里仔细阅读了孟德尔的论文，并就植物（主要是山柳菊） 的杂交实验和孟德尔保持了长达8年的通信。后来，孟德尔的山柳菊杂交实验失败后，内格里也没有相信孟德尔在豌豆中的发现。在他于1884年写成的巨著《生命进化的机械生理学理论》（  Mechanisch-physiologische Theorie der Abstammungslehre  ） 里有不少植物杂交和遗传的内容，但对孟德尔只字未提。
　　关于内格里对孟德尔研究的忽视，后人多有指责，认为和孟德尔保持了八年通信联系后居然没有理解孟德尔的研究，这和他一流科学家的身份很不相配。这种指责虽不无道理，却也有失公允，本文不再具体讨论。但这的确又延伸出一个关键的问题：为什么当时一流的植物学家也发现不了孟德尔的价值？
　　研究为何屡被忽视？
　　在科学史上，原创性的发现被忽视的情形并不鲜见，但如此重要的发现又被忽视如此之久的却只有孟德尔这个案例，其中原因成为了科学界一个长盛不衰的话题。
　　多年来，大家给出的答案大致可以归为两类。
　　第一类原因：孟德尔的研究方法和内容超越了他所在的时代。 孟德尔首次把数学统计引入到遗传学的研究里，选取了一些简单明了的差异性状进行研究，从而完美地推导出了遗传的内在规律，无论是研究方法还是所得到的结果都和当时的科学家很不相同。当面对陌生的事物时，人们往往容易抱以怀疑的态度：布尔诺自然研究学会的会员如此，一流的植物学家内格里也同样如此。
　　第二类原因：孟德尔当时人微言轻，难以引起主流科学界的注意。 孟德尔没有正规的大学学位，也没有在大学工作，而只是利用业余时间进行科研（当时的他是圣托马斯修道院的神父，还曾在早年做过中学的代课老师） 。在发表《植物杂交实验》之前，孟德尔没有发表过任何一篇学术论文，在当时的植物学界甚至连无名小卒都算不上。而且，他的论文也只是发表在布尔诺这个偏远小城的学会会刊上，而不是像《德国植物学通报》或《林奈学会会刊》这样的 ＂大刊＂。这一原因是站得住脚的，因为假若孟德尔当时拥有像内格里那样的学术地位，那么他的发现就能够吸引同行的关注，也会有人去重复他的实验，而不用苦苦等上几十年。
　　不过，需要提及的是，遭到科学界忽视的孟德尔虽然不是科班出身，只是业余科研，但他并不是那种 ＂自学成材＂ 的民间科学家，他曾接受必要的科研训练，而且所开展的实验都符合职业规范。
　　尽管当时他的研究曾被长时间地忽视，但孟德尔的发现最终还是得到了认同，成为了现代遗传学诞生的标志，他的名字被写进专业教材、名人传记甚至是通识课本中。因为开天辟地般的科研贡献，他也被永远刻在了十九世纪生命科学的丰碑上。
　　在科学技术高度发达、领域分工越来越细的今天，已经很难再出现像进化论和遗传学定律这样的巨大科研成果。但现在的科学研究人员也是幸运的，因为他们站在了巨人的肩膀上，并得以窥见更广阔和精致的风景。
　　参考文献：
　　1. https://www.biopersitylibrary.org/
　　2. Zhang et.al Mendelism: New Insights from Gregor Mendel＂s Lectures in Brno.Genetics. 2017 Sep;207(1):1-8.
　　3. G MENDEL. Gregor Mendel＂s letters to Carl Nägeli, 1866-1873. Genetics. 1950 Sep;35(5 2):1-29.
　　4. Iltis H. Gregor Johann Mendel. Leben, Werk und Wirkung. Berlin: J. Springer. 426 pages. (1924)
　　5. Punnett, RC. An Early Reference to Mendel＂s Work。Nature volume 116, page 606 (1925)
　　6. Gustafsson, A. The life of Gregor Johann Mendel--tragic or not? Hereditas. 1969;62(1):239-58.
　　7. https://mendel-genetics.cz/en/about-the-manuscript/
　　8. Weiling F. Historical Study: Johann Gregor Mendel 1822-1884. American Journal of Medical Genetics. 1991:401-25
　　9. E Posner, J Skutil. The great neglect: the fate of Mendel＂s classic paper between 1865 and 1900. Med Hist. 1968 Apr;12(2):122-36.