GAN生成蛋白质？活性与天然蛋白相似

　　作者/文龙
　　从头设计用于催化所需化学反应的蛋白质一直是蛋白质工程领域的长期目标。尽管科学家们已经研究数十年之久，但迄今为止，在计算和实验上均未实现蛋白质序列与蛋白质功能之间的映射。
　　最近，立陶宛维尔纽斯大学和瑞典查尔默斯理工大学的研究人员联合开发了一种生成神经网络，该网络可以处理和「学习」不同的天然蛋白质序列，证明了人工智能快速生成高度多样化的功能蛋白的潜力。
　　相关研究成果于3月4日以「使用生成对抗网络扩展蛋白质序列空间」（Expanding functional protein sequence spaces using generative adversarial networks）为题发表在《自然·机器智能》（Nature Machine Intelligence）杂志上。
　　蛋白质属于大分子，结构高度复杂，并且可以在所有活的生物体体内发现。蛋白质由氨基酸通过肽键连接而成，具有多种功能和特性。不同氨基酸排列的特定顺序最终决定了蛋白质的3D结构、理化性质和分子功能。
　　另一方面，机器学习已经证明了在天然蛋白质序列中捕获其结构和进化信息的巨大潜力，但这些方法仅能预测给定蛋白质序列的特性。相比之下，生成性对抗网络（GAN）能够绕开巨大的蛋白质序列空间的实验筛选，直接从氨基酸序列推断蛋白质性质和功能，生成新型功能序列变体。
　　因此，该团队基于自注意生成性对抗网络（self-attention GAN）开发了 ProteinGAN。ProteinGAN 能够直接从复杂的多维氨基酸序列空间中学习蛋白质序列的进化关系，并创建具有天然蛋白质类似物理特性的具有特定功能的新的序列变体。
　　研究人员对用 ProteinGAN 生成的酶蛋白进行了实验，结果显示，ProteinGAN 产生的序列比训练数据中存在的序列多了高达四倍，具有新颖的结构。经质谱验证，所产生的酶具有特异性，显示出的反应产量和活性水平与对应的天然酶相似。
　　图示：生成的和自然序列的氨基酸对的相关性。（来源：论文） 对抗学习
　　负责这项研究的查尔默斯理工大学副教授 Aleksej Zelezniak 表示：「受AI最新发展的启发，特别是 GAN 可以生成逼真的照片，我们很想知道当前的AI技术是否准备好生产人类已知的最复杂的分子——蛋白质。」
　　ProteinGAN 使用的生成性神经网络基于对抗学习，保证了新产生的高度多样化的蛋白质序列具有与天然蛋白质序列类似的物理性质。
　　对抗学习可以看作是由两个人工神经网络「玩耍」的游戏。第一个网络被称为「生成器」，它生成特定类型的数据（例如，图像、文本），ProteinGAN 中的生成数据为蛋白质序列。第二个网络称为「判别器」，它试图区分由生成器创建的人工数据是否为真实数据。随后，生成器使用判别器提供的反馈生成新的数据，直到判别器无法识别生成的数据是人工生成的数据。
　　图示：ProteinGAN架构。（来源：论文）
　　Zelezniak 说：「通过反复地重复这一过程，两个网络都变得更好，直到无法将生成的序列与真实的序列区分开。使用我们开发的AI工具，我们能够生成活跃但不存在或尚未发现的功能蛋白。」 人工智能解决生物问题
　　Zelezniak 指出：「从洗衣粉到抗癌以及冠状病毒的治疗方法，蛋白质是我们日常生活中常用到的。」但是，创建功能性蛋白质序列是一项非常具有挑战性的任务，因为即使是给定序列的轻微改变也会使蛋白质失去功能。
　　ProteinGAN 证明了人工智能在序列空间允许的生物学限制内快速生成高度多样化的功能蛋白的潜力。将来，ProteinGAN 可以用于发现具有不同特性的新蛋白质序列，这可能对于满足生物医学和生物技术等领域的应用具有重要的价值。
　　Zelezniak 还表示：「我们实验室的研究专注于基于 AI 技术的人工合成生物应用。我们目前正在努力解决诸如塑料污染等新出现的问题，我相信人工智能将有助于建立更好的有机体，以适应这一特殊问题。」
　　论文链接：http://dx.doi.org/10.1038/s42256-021-00310-5
　　参考内容：https://phys.org/news/2021-04-proteingan-adversarial-network-functional-protein.html