司美格鲁肽正式上市！推动中国糖尿病管理理念升级

　　8月14日，诺和诺德为其GLP-1周制剂诺和泰 ® （司美格鲁肽注射液）举办了全国上市会。北京大学人民医院内分泌科主任纪立农教授、解放军总医院内分泌科主任母义明教授、诺和诺德全球高级副总裁兼大中国区总裁周霞萍、诺和诺德中国医药部和质量部企业副总裁张克洲参加了会议，分享了以司美格鲁肽为代表的GLP-1类药物对中国糖尿病综合管理带来的改变，以及糖尿病治疗最新理念与趋势、创新方向。
　　中国是糖尿病大国，患病人数超过1.298亿 [1] ，其中仅有15.8%血糖控制达标[2] 。糖尿病患者也面临心血管并发症高的难题，中国2型糖尿病患者中合并心血管疾病的占大约1/3[3] 。另有研究显示，超过50%的2型糖尿病患者合并超重/肥胖，近50%合并血脂异常，接近2/3合并高血压[4] 。由于糖尿病患者常合并多种心血管危险因素，导致综合管理难度加大，2型糖尿病患者的临床治疗也需要血糖控制与心血管结局 ＂两手抓＂。
　　司美格鲁肽是国内第一个用于成人2型糖尿病患者的血糖控制、降低伴有心血管疾病的2型糖尿病患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险双适应症的GLP-1周制剂，其上市为国内糖尿病患者提供了新的治疗选择。
　　司美格鲁肽：降糖减重护心，长效强效多效
　　司美格鲁肽是一种长效胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R)激动剂，其分子结构是以天然人GLP-1分子为基础改造而来，替换了第8位（丙氨酸→α-氨基异丁酸）和第34位氨基酸（赖氨酸→精氨酸），同时在第26位赖氨酸通过间隔基连接C18脂肪二酸侧链。经过人工改造获得的司美格鲁肽可抵抗二肽基肽酶4（DPP-4）裂解，与白蛋白紧密结合、体内半衰期显著延长至7天，实现每周给药1次。另外，司美格鲁肽保留了高达94%的人GLP-1氨基酸序列同源性结构特征，具有较好的安全性。
　　司美格鲁肽结构
　　命名为SUSTAIN的一系列III期临床试验成功证明了每周1次皮下注射司美格鲁肽相比各种临床常用的标准降糖疗法在降低血糖和减轻体重方面的显著优势，包括SUSTAIN 2（司美格鲁肽 vs 西格列汀）、SUSTAIN 3（司美格鲁肽 vs 艾塞那肽周制剂)、SUSTAIN 4（司美格鲁肽 vs 甘精胰岛素）、SUSTAIN 5（司美格鲁肽+背景降糖治疗vs 安慰剂+背景降糖疗法）、SUSTAIN 7（司美鲁肽 vs 度拉糖肽）等。
　　针对中国 2型糖尿病患者的III期SUSTAIN CHINA研究也证明了中国人群中，司美格鲁肽在血糖控制方面相比西格列汀的显著优势，HbA1c水平降幅达1.8%，HbA1c达标率（<7.0%）高达86.1%，且低血糖发生率极低。
　　注：*p<0.0001;CI:置信区间; ETD:估计的治疗差异; Sema:司美格鲁肽; Sita:西格列汀
　　除了显著的降糖作用外，命名为SUSTAIN 6的研究证明司美格鲁肽对2型糖尿病患者的心血管结局具有显著益处，相比安慰剂，显著降低主要心血管不良事件风险达26%，显著降低非致死性卒中风险达39%，并可显著改善患者体重、血压、血脂等多项指标，为患者带来心血管代谢综合获益。因此，FDA和NMPA都批准了司美格鲁肽用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病患者的主要心血管不良事件风险。
　　司美格鲁肽中国注册临床研究的牵头专家、北京大学人民医院内分泌科主任纪立农教授在此次诺和泰 ® 上市会上指出：＂诺和泰® 每周注射一次，即可以维持注射后长达7天时间里的平稳血药浓度，是当前已经上市的GLP-1 RA中血糖控制达标率最高的药物。我国2型糖尿病管理面临血糖控制和血糖、血压、血脂综合控制达标率低、心血管疾病患病率高和治疗不规范等挑战，这些临床需求如果得不到满足，将影响患者生活质量和临床结局。诺和泰® 的上市将有望改善这一困局，为医生和患者带来更全面的糖尿病治疗选择。＂
　　GLP-1RA药物推动中国糖尿病管理理念升级
　　糖尿病是一种慢性疾病，长期血糖增高会对大血管、微血管造成不可逆损伤并危及身体其他器官。糖尿病患者约70%是死于各种心脑血管疾病、肾脏疾病等并发症，尤其是不良心血管事件更是糖尿病患者的第一杀手。可以说，糖尿病的治疗一直面临血糖达标率低、用药复杂、多因素综合管理困难等难题。
　　GLP-1是肠道L细胞所产生的一种生理性激素，通过激活GLP‐1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能够延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，从而达到降糖减重的作用。此外，由于GLP-1是间接调节人体胰岛素平衡的生理激素，GLP-1类降糖药的安全性优势比较突出，发生低血糖的风险极低。
　　GLP-1药物在10年前并不像如今这样受重视，但是随着越来越多的临床研究结果公布和心血管获益证据持续被发现，这类药物非常契合糖尿病综合管理的需求，临床治疗地位日渐攀升，同时也让糖尿病的治疗理念从单纯的血糖达标演变为兼顾控糖和心血管获益，这一点在糖尿病临床指南更新上也都有体现，并且深刻影响了糖尿病新药的开发。GLP-1类药物由于具有控糖和心血管结局双重获益，在糖尿病药物市场的规模和份额也一路走高，如今成为仅次于胰岛素的第二大类降糖药。
　　来源：数据来源于公司财报；低于0.5亿美元的数据未显示
　　除了降糖、减重、护心，司美格鲁肽还获得了对肾脏结局有益的证据，同时针对NASH、阿尔茨海默病的适应症开发也在紧锣密鼓地进行。糖尿病本质上是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的终身性代谢性疾病，以司美格鲁肽为代表的GLP-1药物也凭借越来越扎实的糖尿病临床研究证据以及对机体多个系统的多重获益证据和潜力得到全球多个国家权威指南的一致推荐，尤其是对于合并心血管疾病或心血管高风险的2型糖尿病患者，GLP-1RA药物的重要治疗地位得到明确。
　　国际上的糖尿病治疗理念变化和证据对中国的临床实践也产生了极大的影响，目前中国的糖尿病专家也在通过临床指南、专家共识推动国内糖尿病治疗理念的转换升级。
　　a. 高危因素指年龄≥55岁伴以下至少一项：冠状动脉或颈动脉或下肢动脉狭窄≥50%，左心室肥厚；b. 通常选用基础胰岛素；c. 加用具有ASCVD、心衰或CKD获益证据的GLP-1RA或SGLT2i；d. 有心衰者不用TZD
　　解放军总医院内分泌科主任母义明教授在此次诺和泰 ® 上市会上指出：＂对2型糖尿病患者而言，治疗不能仅关注代谢异常中的某个‘点’，而是应该关注整体代谢因素综合改善这个‘面’，兼顾血糖控制与心血管结局，综合管理血压、血脂和体重等代谢异常。尽早起始具有明确心血管代谢获益的GLP-1类药物，从源头狙击多重危险因素，延缓并发症的发生和发展，改善长期治疗结局。此外，研究显示，与白种人相比，亚洲人使用GLP-1受体激动剂治疗能得到更好的心血管获益[5] 。＂
　　＂中国同创＂，诺和诺德助力＂健康中国2030＂
　　中国的糖尿病患者基数大，发病率尚未见到下降趋势，这给中国的健康卫生管理带来了挑战。糖尿病作为负担较重的慢病之一，也是我国实现＂健康中国2030＂目标的一大障碍。＂健康中国行动＂也将＂糖尿病防治＂列为15项专项行动之一。
　　诺和诺德作为糖尿病领域的领军企业，在全球范围内先后推出了利拉鲁肽（皮下注射每日1次）、司美格鲁肽（皮下注射每周1次）、司美格鲁肽（口服）等GLP-1RA药物，助推糖尿病的临床管理手段和管理理念持续升级，此次也把司美格鲁肽皮下注射液这一重磅创新产品带入中国，再次为中国糖尿病的精准防治贡献力量。
　　诺和诺德全球高级副总裁兼大中国区总裁周霞萍女士在上市会议上表示，期待诺和泰 ® 能成为中国2型糖尿病治疗的核心药物，同时指出诺和诺德将从＂加速创新＂以及＂扩大合作＂两方面来支持中国的糖尿病防治行动，助力健康中国的实现。
　　＂在加速创新政策的指导下，我们非常高兴能够有机会把创新药品加速引进到中国。诺和诺德的全球研发战略中已经把中国列入到最高级别。我们会继续借力‘中国同创’框架，致力于把我们的创新药物做到国内外同步临床，同步获批，患者同步获益。另外，我们将继续扩大合作，搭建改变糖尿病生态圈，继续携手业内专家和医疗专业人士、专业协会，推动糖尿病的早诊、早治和有效控制，助力‘健康中国2030’目标的实现＂，周霞萍表示。
　　据诺和诺德中国医药部和质量部企业副总裁张克洲透露，诺和诺德＂中国同创＂计划的最终目的就是把中国新药上市的速度提升到全球的速度，最终达成同步临床，同步批准，同步上市。除了快速获批的诺和泰 ® 之外，其胰岛素每周1次制剂（Icodec胰岛素）的中国研究也已经成功纳入全球III期，希望与全球同步完成临床试验。
　　参考资料
　　[1]Yongze Li, et al. BMJ. 2020, 369 :m997.
　　[2]Wang L, et al. JAMA. 2017, 317(24):2515-2523.
　　[3]Hong Tianpei., et al. CAPTURE. GW-ICC 2020 Poster: GW31 –e1199.
　　[4]Ji L, Hu D, Pan C, et al. Primacy of the 3B approach to control risk factors for cardiovascular disease in type 2 diabetes patients. Am J Med. 2013 Oct;126(10):925.e11-22. doi: 10.1016/j.amjmed.2013.02.035. Epub 2013 Jun 27. PMID: 23810406.
　　[5] Lee MMY, et al. Diabetes Care. 2021 Mar 11.