改1个基因使毒性增强500倍，日本最新研究揭示无害细菌毒变根源

　　作者：有钳出品
　　图 1 家蚕被用来进行感染实验，以测试病原菌的＂实验性进化＂
　　来自日本的科研团队发现了一种重要的蛋白质，这种蛋白质在发生突变的时候能够显著增强＂细菌毒性＂，从而使得原本属于无害类别的细菌变为有害细菌（这让我想到了＂细菌武器＂）。
　　对于人类而言，细菌可以分为有害细菌、病原菌（或者叫致病菌）和无害（或者有益）的非致病性细菌。为了更好地治疗由于病原菌引起的疾病，人们需要对引起某些细菌＂毒变＂的机制有更深入的了解。虽然此前科学家们已经确定了导致细菌产生毒性的基因，但是他们并不确切地知道细菌是如何进化成致病菌的。
　　图 2 典型细菌结构示意图
　　为了找到答案，来自日本冈山大学的恒内力教授和他的研究团队，进行了一次被称为＂实验进化＂的测试。以此来辨别细菌发展获得有毒特性的分子机制，，并在《PLoS Pathogens》上发表了他们的发现。恒内教授表示他们对这项研究感到非常兴奋，主要是因为此前相关的研究主要着眼于细胞的进化，但是他们的研究更关注的是动物体内细菌的＂毒性进化＂。
　　研究团队从一种无害的大肠杆菌开始，反复使其变异，然后用变异后的大肠杆菌感染家蚕——这种昆虫经常被用作传染病的受测体——然后测试变异后的无害细菌是否会导致其死亡。
　　图 3 大肠杆菌是最常见的病原菌之一
　　通过这样的实验，恒内教授的团队创造出了毒性比原始菌株增强500倍的大肠杆菌菌株，并且发现编码一种特定蛋白质的基因突变——＂脂多糖转运（LPS）蛋白＂——是增加变异菌株毒性的主要原因之一。这种蛋白质构成了细菌细胞膜的一部分，以此来保护细菌免受伤害（正因如此，LPS转运蛋白是大肠杆菌生长所必须的蛋白质）。
　　增加细菌致病性（致死性）的基因突变似乎使得大肠杆菌对某些抗生素以及家蚕的某些抗菌物质产生了耐药性。其主要原因很可能就是变异菌株的外膜囊泡浓度增加了，细菌释放这些囊泡来吸收有害化合物，以防止其进入细菌并伤害它们。
　　图 4 细菌产生耐药性的方式有多种，本文中的这种主要就是抑制药物进入到细菌体内
　　研究人员还测试并辨识了致病菌株耐药物质的特征，结果表明这些耐药物质具有＂疏水性＂，并带有正电荷。这与外膜囊泡的增加是吻合的，外膜囊泡也是＂疏水＂的，且带有负电荷，由于正负电荷相互吸引，所以外膜囊泡可以＂抓住＂这些物质。研究人员还发现，突变主要发生在直接裸露在细胞膜外部的LPS转运体上，恒内教授怀疑这是因为这些区域更容易暴露在环境中，因此经历更多的＂自然选择＂，从而更容易发生突变。
　　图 5 恒内教授所发表的论文中突变位置示意图
　　恒内教授表示他们所做的工作就是确定了一些＂关于病原菌的细节事项＂，事实上，他们首次证明了LPS转运体的突变可以增加细菌的毒性，并且他们的研究内容也揭示了这种毒性实际作用的机理——突变菌株产生了更多的外膜囊泡。当然这还不是全部，研究小组还定位了突变菌株体内毒素转运体的特定结构变化，这可以解释为什么细菌之间的毒性是不同的——因为每种细菌可能都有不同的结构。
　　那么，恒内教授主导的这次研究工作对于科学（或者说医学）有什么具体贡献呢？恒内教授认为在他们的研究之前，其他研究并没有指出＂细菌究竟是如何进化出使它们毒性更强的特性＂的，所以他们的研究深入挖掘了这一方面的细节。对这一过程的深入理解意味着科学家有可能创造出能够阻止细菌毒变成为病原菌的药物或者其他治疗方面，尤其是如果科学家能够发现更多像LPS转运蛋白这样的（发生突变就会显著影响细菌毒性的）蛋白质的话。
　　当然恒内教授的研究工作还远没达到终点——举个例子来说：如果细菌感染的是比家蚕更大的动物，如哺乳动物时候，在这项研究中观察到的突变是否同样会增加毒性？答案显然是不确定的。不过无论如何，恒内教授的研究无疑是揭开致病细菌和无害细菌之间的区别之谜的第一步。