你还在相信牛吃牛导致疯牛病？其实没人知道第一头疯牛是怎么来的

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　　撰文 七君
　　疯牛病病牛
　　关于上世纪80-90年代在英国流行的疯牛病，大家应该不会陌生。疯牛病最早是在1986年在英国发现的。为了遏制疯牛病，英国屠宰了超过4百万头牛，而177人因为吃了病牛肉而患上  变异型克-雅二氏病，大脑海绵化失去功能，最终不幸离世。
　　一般认为，疯牛病是折叠发生错误的朊蛋白导致的。
　　错误折叠的朊蛋白会变成朊毒体，朊毒体具有传染性。
　　朊蛋白(PRNP)是大脑中的重要蛋白质，它对记忆有重要作用。但是，如果朊蛋白发生折叠错误，那就会变成甲醛、紫外线、煮沸均无可奈何，且具有传染性的致命杀手朊毒体。从20世纪70年代开始，英国养牛业有给牛只喂食用牛羊骨肉粉制成的饲料的习惯，从而引起疯牛病爆炸式的传播。
　　用于给牲畜增加氨基酸摄入的肉骨粉主要用牛羊等家畜的骨头和皮毛制作，目前大部分国家不准将其用于饲养反刍动物。图片来源：wikipedia
　　美国生化学家史坦利·布鲁希纳（Stanley B. Prusiner） 因为发现了朊毒体和英国疯牛病传播之间的关系而获得了1997年的诺贝尔医学奖。但是有一个问题始终没有得到解答：什么导致了牛体内出现了错误折叠的朊蛋白呢？
　　一位农民在疯牛病爆发的当口提出了自己的一套理论，并且在20年里自费做了大量研究。他对第一个错误折叠的朊蛋白的解释在英国境内外引起了巨大的反响，以至于英国政府和欧盟委员会不得不对他的理论进行了严肃的探讨，其中的关于锰元素的假说得到了认可。
　　今天，我们就来回顾这个单枪匹马挑战权威的英国农民的故事。
　　1982年，英国通过了一项法令，该法令要求农户必须为牛只使用一种名叫 Phosmet 的有机磷杀虫剂，用于驱赶牛蝇（Hypoderma lineatum） 。由于牛蝇在幼虫时期喜欢在牛脊柱椎管附近的脂肪里做窝，英国政府要求把 Phosmet 打到牛颈部的脊柱里。
　　这个杀虫剂原本是纳粹在二战时期研发的一种化学武器，但是在战后却被英国帝国化学工业集团（ICI） 后来拆分出来的制造商捷利康（Zeneca） 当成了农药售卖。
　　1984年的一天，Phosmet 和疯牛病产生了交集。
　　Mark Purdey
　　那天，英国农业、渔业和粮食部（MAFF）的一位官员来到英国萨默塞特郡的农民 Mark Purdey 的农场，要求他用 Phosmet 杀虫剂对牛只进行处理。
　　Purdey 却拒绝服从这项法令。因为他的不服从，1984年英国农业、渔业和粮食部把他告上了英国最高法院。不过最高法院最终判决，Phosmet 并不是疫苗也非血清，不能当作疗法来强制推行，因此 Mark Purdey 不必为自己的牛只使用 Phosmet。
　　这项裁决在英国引起了轩然大波，BBC、《卫报》等媒体纷纷对 Purdey 进行了采访，他在英国成了家喻户晓的人物。
　　接下来的几年，英国出现了越来越多的疯牛病病例。英国政府采纳了布鲁希纳的朊蛋白研究结果，并在1988年禁止用反刍动物的蛋白喂养反刍动物，也就是把肉骨粉禁了。在一系列措施出台后，英国的疯牛病病牛数量从1992年的36682头下降至2002年的1044头。
　　英国疯牛病数量的变化，英国政府在1988年禁止用反刍动物的蛋白喂养反刍动物，在1989和1995年要求屠宰场去除高危组织（如牛脑和脊髓），1996年禁止30个月以上的牛当作肉牛。 图片来源：（DOI）10.1136/bmj.322.7290.841
　　但是 Purdey 却不相信政府的说辞，他不认为疯牛病仅靠肉骨粉就能解释。他开始从大英图书馆借阅学术论文自学化学和生物学。他想要搞清楚，以 Phosmet 为代表的有机磷农药是否和疯牛病有关。
　　有机磷化合物中有不少物质是受到管制的大规模杀伤性生化武器，比如塔崩、梭曼、沙林、VX。而毒性更弱的溴酚磷酯、敌敌畏等有机磷农药在全世界许多国家都曾被用于牛只寄生虫的控制。
　　有机磷农药也曾被用于去除儿童头上的头虱，狗项圈里有时也含有有机磷农药用于驱虫。
　　但是后来，研究者发现有机磷化合物可能会导致波斯湾战争症候群（Gulf War Syndrome） ——参与了波斯湾战争的老兵由于暴露在有机磷神经毒气中而出现了认知衰退等症状。某些有机磷农药会导致名为有机磷中毒后迟发性周围神经病(OPIDP) 的感觉运动神经元轴突病变。因此人们对有机磷农药的态度开始变得谨慎起来。
　　波斯湾战争中的美军 图片来源：wikimedia
　　Purdey 发现，Phosmet 含有邻苯二甲酰亚胺，这个成分和沙利度胺，也就是臭名昭著的反应停的主要成分很像。反应停在20世纪60年代是一种防孕吐药，造成了大量出生缺陷的婴儿。
　　反应停导致的婴儿脚趾畸形 图片来源：otisarchives3
　　他还搜集了一些相关性的证据。比如，英国在通过了 Phosmet 法令后开始出现疯牛病病例；与英国隔海相望的法国的布列塔尼地区也强制使用 phosmet，而法国最早的28例疯牛病也是在那里出现的。
　　Purdey 还从一篇于1971年发表在  Nature  上的论文中发现了有机磷农药致病的可能分子原理。在这项研究中， I. H. Pattison 和同事发现铜螯合剂 cuprizone 会导致动物出现海绵状脑病(SE) ，不过这种病没有传染性。
　　被朊毒体感染的脑组织产生了海绵状空洞 图片来源：wikipedia
　　2000年，Purdey 还发现，斯洛伐克上塔特拉山的一家铁锰化工厂附近有集中的克-雅氏病病例，美国科罗拉多州等锰含量高的地区也有类似的情况。克-雅氏病类似疯牛病，是一种传染人的海绵状脑病。Purdey 想到，除了有机磷农药，疯牛病会不会还和锰有关呢？
　　Purdey 的唐吉柯德式的私人研究看起来像是民科，不过却引起了剑桥大学化学家 David Brown 的兴趣。
　　Brown 发现，锰会替代大脑朊蛋白中的铜元素，把正常朊蛋白变成无法被蛋白酶分解的朊蛋白异形体，也就是朊毒体。他还发现，和疯牛病有关的朊蛋白可以和饲料中的锰结合，成为致病性的朊毒体，而克-雅氏病患者大脑中的锰含量是正常人的10倍。
　　这些发现后来也成了 Brown 的代表性研究，而因为这些研究，2004年 Brown 进入了英国政府委任的疯牛病调查组织——英国海绵状脑病咨询委員会（SEAC）。
　　在 Brown 的研究的启发下，Purdey 愈发确信疯牛病并不只有肉骨粉饲料这么简单。他也继续着他的研究，并且发表了一些论文。
　　虽然他的论文发表在名不见经传的小期刊上，没有得到主流科学界的重视，但他的坚毅却博得了一些政界和文化界人士的好感。
　　2001年BBC对 Mark Purdey 的报道
　　英国桂冠诗人泰德·休斯 (Ted Hughes)  、前国防大臣 Lord King of Bridgwater皆把他视为不惧权威的英雄。Lord King 甚至称赞 Purdey 的研究是＂经典的科学探究。＂Lord King 在1993年4月提醒英国农业、渔业和粮食部注意 Purdey 做的调查。在2001年3月BBC的报道后，威尔士亲王查尔斯接见了 Purdey。
　　另一方面，由于 Purdey 的反有机磷运动，民间对有机磷农药的质疑声也越来越大。1993年，Phosmet 法令被废止。后来捷利康把 Phosmet 的相关专利卖给了美国亚利桑那州的一个名不见经传的公司 Gowans。
　　而为了回应大众的质疑，英国非政府机构医学研究委员会（the Medical Research Council） 在1995年测试了 Purdey 提出的有机磷农药理论。不过，实验结果并不支持他的假说。
　　与此同时，英国政府也开始着手调查第一头病牛究竟是怎么染上疯牛病的。这个问题和 Purdey 一直以来的诉求不谋而合。
　　在1998-2000年间，英国政府委任英国法官范理申勋爵（Lord Phillips of Worth Matravers） 主持了疯牛病成因调查 The BSE Inquiry，调查委员会由6名专家组成，领头的是剑桥大学的神经学家 Gabriel Horn。
　　该调查采纳了 Purdey 搜集的一些证据，但并没有完全采信他的理论。该调查指出，有机磷农药可使动物更易感染疯牛病，但并非疯牛病的起源。但关于疯牛病的起源，他们的结论是，第一头病牛是在吃了患有羊搔痒症（一种类似于疯牛病的羊传染性海绵状脑病）的羊肉饲料后患上的疯牛病。
　　患有羊瘙痒症的羊，羊瘙痒症是一种传染性的海绵状脑病。图片来源：University of Edinburgh
　　不过，后来英国政府自己的研究却推翻了这个结论。实际上，英国政府曾经做了一个10年的实验，实验内容就是用被羊搔痒症污染的肉骨粉饲养牛只，看看是否会出现疯牛病。奇怪的是，这个实验里并没有任何疯牛病病例。
　　因为欧盟也是疯牛病的受害者，1998年1月，欧盟组建了委员会 the Scientific Steering Committee (SSC)，专门调查研究有机磷农药以及锰的过量是否和疯牛病有关。
　　关于有机磷农药是否是疯牛病的致病源，该委员会的结论是否定的。
　　1997年2月，欧洲议会议长和英国 The BSE Inquiry 委员会会谈。图片来源：the European Parliament
　　欧盟在2001年发布的一项报告（OPINION ON: HYPOTHESES ON THE ORIGIN AND TRANSMISSION OF BSE） 指出，Purdey 无法解释，在有很长的有机磷农药使用历史的日本，为何疯牛病直到2001年才出现。
　　Purdey 也无法解释，在英国之外，为什么那些同样用有机磷农药给羊除虫的国家却没有发现羊搔痒症。简而言之，该委员会认为，Purdey 的理论并不满足病理学中的重要准则——科赫法则，即有病的地方有病原体，但健康的地方没有病原体，因此不予采信。
　　但是该委员会同时承认，Purdey 对锰和朊蛋白异常折叠的生化过程的理论有一定可信度，饮食中矿物质的不平衡有可能让动物更容易患上疯牛病。
　　时至今日，疯牛病的病因依然不明。
　　图片来源：www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/bovine-spongiform-encephalopathy-bse-questions-and-answers
　　美国食品药品监督管理局（FDA） 在官网上介绍，强有力的证据表明，用来自病牛或其他动物的肉骨粉制作的饲料加重了疯牛病的传播，但是疯牛病的病原体是未知的。世界卫生组织（WHO）对疯牛病的说明也是类似的：疯牛病病原体的本质尚有争议。
　　2006年，Purdey 死于脑肿瘤。他一生的战斗是孤独的，并为此付出了沉痛的代价。在大胆发声反抗有机磷农药后，他的房子莫名其妙地烧了，他本人也遭到了枪击。在高等法院里为其辩护的律师则因为汽车失控而死亡，他的兽医也被人谋杀。
　　关于自己的不幸，在 BBC 的采访中 Purdey 却这样回应：＂社会需要极端的人，极端的人才会打破沙锅问到底。＂
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　　问：西游记里说牛魔王＂吃人为生＂，为什么牛魔王没有得疯牛病？
　　答：因为人不是反刍动物。
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