新生儿呼吸暂停，6大用药攻略请查收！

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　　盘点药物治疗新进展
　　撰文 | 药聊斋.常怡勇
　　新生儿呼吸暂停是指早产儿呼吸停止超过20s，足月儿呼吸停止超过15s，同时可能伴有心率减慢现象。通常在出生后24h发生呼吸暂停的新生儿，可能合并败血症。
　　目前，临床上将新生儿呼吸暂停分为原发性与症状性，前者主要是由呼吸中枢发育不全造成，后者的发生可能与缺氧、感染、代谢紊乱、胃肠道疾病或中枢神经系统疾患等因素相关。
　　新生儿呼吸暂停如未及时采取有效治疗，反复的呼吸暂停可引起缺氧造成患儿中枢神经系统损害，严重者甚至致残或致死，后果严重。本文就新生儿呼吸暂停的药物治疗进展作一总结以供临床参考。
　　氨茶碱
　　目前甲基黄嘌呤类药物仍然是临床治疗早产儿呼吸暂停（AOP）的主要药物，包括茶碱、氨茶碱、咖啡因。该类药物是非选择性腺苷受体拮抗剂，可增加分钟通气量，提高呼吸中枢对CO2的敏感性，降低呼吸抑制，增强膈肌活动，改善呼吸肌收缩力，并减少周期性呼吸。
　　咽喉感受器激活，吞咽活动和上气管关闭导致呼吸暂停发生的强烈抑制反射被称为喉化学反射（LCR）[1]。生理学实验动物模型表明，胃内容物反流，吞咽呼吸不协调，或其他某些因素致咽部分泌物积聚等均可通过喉上神经反射性抑制呼吸引起呼吸暂停。动物试验中发现氨茶碱可通过预防实验动物LCR而减少AOP发生[2]。
　　氨茶碱首次负荷量5mg/kg，加入10%葡萄糖注射液20ml连续静脉滴注，12h后给予维持量每次2.5mg/kg维持，2次/d，相隔8-12h使用。氨茶碱半衰期30-33h，治疗血药浓度5-15mg/L。
　　氨茶碱治疗量与中毒量接近，早产儿肝肾功能不成熟，半衰期比成人长5-6倍，并且血药浓度不稳定，即使每天给常规量，有些也会出现烦躁、心动过速、低血压、惊厥、恶心、呕吐，喂养不耐受、腹胀及胃肠道出血等不良反应。因此，在治疗过程中应密切观察，发现异常及时处理。
　　咖啡因
　　国外学者[3，4]在一项多中心、随机、双盲试验研究中发现，高剂量的咖啡因［20mg /（kg·d）］有利于上机已经超过48h的患儿的拔管，并显著减少再次插管上机的可能性，能降低支气管发育不良的发生率，并能显著降低脑瘫和认知发育延迟的发生率。
　　在死亡率、耳聋、失聪、脑损伤、视网膜病变等方面与安慰剂组比较无显著差异。咖啡因会产生一过性体重增加减慢，最大的差异出现在第2周（ -32g的咖啡因组与-13g的对照组，P＜0. 01）。3周后则体重增加无显著差异。
　　由于咖啡因疗效好，安全，使用方便，国外已逐渐取代氨茶碱。咖啡因的半衰期为72-96h，基础负荷量20mg/kg，24h后给予维持量，每次5mg/kg，1次/d，静脉滴注。口服后吸收良好，其生物利用度接近100%。
　　在新生儿中，20mg /kg的柠檬酸咖啡因剂量产生6-10mg /ml 的血药峰浓度，平均时间为30min-2h的峰值。其被人体吸收不受食物的影响，比氨茶碱有更安全的治疗范围。国内主要为苯甲酸钠咖啡因，可与胆红素竞争清蛋白，故黄疸较重的早产儿慎用[5]。
　　近年来，临床治疗早产儿呼吸暂停多使用枸橼酸咖啡因，本药可以通过兴奋呼吸中枢，提高化学感受器对CO2的敏感性，解除呼吸抑制，改善通气情况。同时其安全剂量范围广，半衰期长，可有效改善患儿通气情况，减少呼吸暂停的出现[6]。
　　枸橼酸咖啡因的主要成分是咖啡因，含量在50%左右。临床究结果显示[7]，枸橼酸咖啡因组呼吸暂停发作次数少于对照组（氨茶碱组），且不良反应发生率亦较对照组低。
　　枸橼酸咖啡因常用量为负荷剂量每日20mg/kg，维持剂量每日5-10mg/kg。临床研究证明，枸橼酸咖啡因可减少呼吸暂停的发生频率，缩短有创呼吸支持、持续正压通气及常压给氧的时长，降低拔管失败率及再上机率[8]。
　　纳洛酮
　　AOP极易造成机体缺氧，尤其是脑缺氧。促使内源性阿片样物质释放入血，导致血浆β-内啡肽升高，作用于阿片受体，对中枢神经系统、呼吸、循环等系统产生抑制作用，进一步加重缺氧。纳洛酮能通过血脑屏障，拮抗内源性阿片物质，逆转其对中枢神经系统、呼吸、循环系统的抑制，从而收到治疗AOP的效果。
　　纳洛酮与氨茶碱比较，具有以下优点[9]：
　　（1）能拮抗呼吸暂停时中枢神经系统明显增加的阿片样物质（β-内啡肽等），从而解除呼吸抑制，增加呼吸频率，改善通气。
　　（2）增加心输出量，改善冠脉循环，增加脑灌注，对心脑有保护作用。
　　（3）起效快，静脉用药1-3min后起效。
　　（4）安全范围较大（0. 01-0. 2mg /kg），新生儿用量曾有报道达0. 4mg /kg也未发现任何不良反应[10]。
　　（5）不需监测血药浓度。临床应用纳洛酮联合氨茶碱治疗AOP取得了较为满意效果。
　　多沙普仑（Doxapram）
　　多沙普仑被认为可刺激呼吸从而用于治疗呼吸暂停，尤其是应用甲基黄嘌呤类药物效果不佳时。多沙普仑低剂量时主要作用是外周，较大剂量时作用于中枢，能增加呼吸频率和每分钟通气量，能降低动脉二氧化碳分压和提高动脉氧分压。该药需静脉持续滴注。
　　开始剂量为0.5mg /（kg·h），如疗效不满意，可在6-12h以每次0.5mg /（kg·h）速度逐渐增加，最大剂量为2. 0-2. 5mg /kg。其效果往往呈剂量依赖性，血药浓度＞3. 5mg/L可出现明显不良反应。
　　停药时应以每次减0. 5mg /kg的速度，在24-48h逐渐撤离。国外学者[11]发现，多沙普仑可能在治疗开始的48h能减少呼吸暂停的发作，但在48h-7d，失败率达80%，且未能评估其远期疗效和副作用。
　　东莨菪碱
　　甲基黄嘌呤类药物在兴奋呼吸的同时，会增加氧耗。而东莨菪碱作为胆碱能受体阻断剂，既可直接兴奋呼吸中枢，还有镇静大脑皮层的作用，更具有降低机体氧耗量，解除小动脉痉挛，改善脑组织缺氧状态，阻断多器官功能损伤的效果。临床[12]在应用纳洛酮联合东莨菪碱治疗AOP的临床观察中取得良好效果。
　　氨溴索
　　AOP发生原因主要为中枢神经系统、呼吸系统器官的发育不成熟。甲基黄嘌呤类、纳洛酮等药物对呼吸器官的发育成熟影响不大。
　　氨溴索具有黏液排除促进作用及溶解分泌物的特征，能够促进内源性肺表面活性物质的合成和分泌，从而降低肺泡表面张力使萎陷的肺泡重新充盈。
　　同时氨溴索具有高度的肺组织亲和力能改善肺功能及肺组织的顺应性促进肺成熟。临床[13]应用小剂量氨茶碱联合氨溴索防治AOP，有效改善了早产儿反复出现呼吸暂停的临床进程，缩短了用氧时间。
　　参考文献：
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　　[3] Steer P，Flenady V，Shearman A，et al．High dose caffeine citrate for extubation of preterm infants：a randomised controlled trial［J］．Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2004，89（6）：F499-F503．
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　　[7] 林金雯.枸橼酸咖啡因对新生儿呼吸暂停的临床疗效分析[J].中国医药指南，2021，19（17）：22-24.
　　[8] 贺婷，廖正嫦，丁颖，等.国产和进口枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停疗效的比较：前瞻性随机双盲对照研究[J].中国当代儿科杂志，2020，22（7）：684-689.
　　[9] 成玲，黎浴曦．纳洛酮联合氨茶碱治疗早产儿呼吸暂停的疗效观察［J］．中国妇幼保健，2005，20（13）：1610-1611．
　　[10] 祝益民．纳洛酮在儿科急救中的应用［J］．中国实用儿科杂志，1999，14（11）：643．
　　[11] Henderson-Smart D，Steer P．Doxapram treatment for apnea in preterm infants［J］．Cochrane Database Syst Ｒev，2004，18 （ 4 ）：CD000074．
　　[12] 李凤启．纳洛酮联合东莨菪碱治疗早产儿呼吸暂停48例［J］．实用儿科临床杂志，2005，20（4）：363-364．
　　[13] 李梅娟．小剂量氨茶碱联合氨溴索防治早产儿呼吸暂停［J］．儿科药学杂志，2010，16（5）：19-20．
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