21深度华熙生物跨国索赔6。4亿背后为何国内医美头部企业热衷

　　21世纪经济报道记者武瑛港北京报道近日，华熙生物发布公告称，其全资子公司钜朗公司向韩国Medytox（美得妥）提出索赔要求，初步索赔金额为7。5亿港币，折合人民币约6。4亿元。
　　根据公告，2015年华熙生物与美得妥签署合资协议，在中国大陆地区开发、拓展及销售美得妥生产的特定注射用A型肉毒毒素及其他医美产品，然而从2015年签署协议至今，美得妥从未提供任何相关产品以供销售。
　　据梳理，基于韩国食品药品安全部于2020年采取的行政措施，美得妥一系列产品（包括肉毒素产品）遭受召回和销毁的命令、取消产品批准的程序、以及暂停制造销售和使用的命令。目前美得妥旗下的3款肉毒素产品已全部被韩国食品医药品安全处吊销许可。
　　一位肉毒素领域资深人士告诉21世纪经济报道，华熙生物这次事件很罕见，并非国内政策法规或代理机制影响，而是由于美得妥自身原因在韩国国内导致被处罚，之后中国国家药监局可能也会担心相关产品的既往安全性、稳定性等，可能会暂停审批相关产品。
　　值得关注的是，除了华熙生物，爱美客、昊海生科、华东医药、康哲药业都在推进肉毒素产品的引进和代理，为何国内医美上游头部企业均选择引进而非自主研发？目前国内已有4款肉毒素产品上市，其他企业引进成功后是否会进入红海竞争？
　　另一位医美业内人士赵虹（化名）告诉21世纪经济报道，研发和审批难度较大或许是选择引进的重要原因。目前虽然只有4款产品，但肉毒素板块医美机构间竞争很激烈，已把利润压得非常低，下游机构都感到肉疼，其他产品进入市场后，价格可能会被压得更低。
　　上述业内资深人士也认为，目前国内对肉毒素产品的审批极其严格，肉毒素研发本身也存在难点。更多产品获批后，肉毒素产品在医美赛道可能将面临价格战。但是除了医美，A型肉毒素在疾病治疗领域能广泛应用于多个科室，因此适应症的拓展或许是未来肉毒素市场的重要发展方向。
　　为何不自主研发？
　　国内极高的注册门槛以及自主研发面临的菌株问题，或许是众多国内龙头企业选择引进而非自主研发的重要原因。
　　上述资深人士向21世纪经济报道表示，选择引进而非自主研发，主要原因是国内对肉毒素产品的审批极其严格，A型肉毒素属于毒麻类药物，是世界上毒性最强的天然物质之一，早在2008年以前，中国对这类药物的管控就已属于最严格监管档次，因为监管部门担心A型肉毒素原料外泄。
　　据了解，肉毒素是由肉毒杆菌在繁殖过程中产生的神经毒素蛋白，是迄今为止发现毒性最强的生物毒素，对人类的致死剂量是1钠克千克体重，即1克肉毒素能够毒死200万个50公斤体重的人。
　　据上述资深人士介绍，由于对国内自主研发生产的肉毒素审批特别严格，除了目前已上市的兰州生物的衡力，后续基本很难获批，其实国内某些企业之前就有相关技术储备，基本可以自主研发，但是由于审批极其严格，所以还是选择了从国外引进。
　　而且从产能来看，兰州生物生产的衡力扩充产能后也基本能满足医美领域需求，如果有太多企业生产这类药品，管理难度就会增加，原料外泄等问题发生的概率也会有所增加，所以监管极其严格。上述资深人士说。
　　赵虹也告诉21世纪经济报道，肉毒素本身药效特别好，但是目前国内只有4款，品牌数远少于玻尿酸，就是因为研发和上市都更难，审批流程长、准入门槛高、上市后的监管也非常严格，因此很多国内企业可能不会直接研发肉毒素产品，而是选择开发较为成熟、准入周期也相对较短的产品。
　　根据东方证券研报数据，肉毒素由于其神经毒素属性，受到各国严格监管，整体审批周期至少在6年以上（长则810年），正是由于强监管超长审批周期，因此具有更高的行业壁垒和更好的竞争格局。
　　既然监管和审批如此严格，那么为何代理进口产品这条路走得通呢？
　　上述业内人士向21世纪经济报道指出，关键依然是安全问题，肉毒素生产是通过培育肉毒菌株，然后发酵、纯化得到最终产品，需要生成很多原料，原料毒性很强，一旦外泄就可能出现安全事件，但是如果只是引进终端产品，生产基地不在国内，那么危险性就会明显降低。对于引进的产品，在全流程追溯管理体系下，引起安全事件的概率也会大幅减小。
　　除了审批和监管，肉毒素的研发本身也存在难点，上述资深人士向21世纪经济报道分析，A型肉毒素的研发存在菌株来源问题，可以使用的优质菌株非常稀缺，使用时可能要付出巨额专利费，例如韩国大熊制药等企业就曾遇到专利问题。
　　据了解，韩国大熊制药曾因被美得妥指控窃取肉毒杆菌毒素技术而陷入菌株盗窃案，该案耗时6年，最终2022年韩国首尔中央地方检察厅宣布大熊制药无罪。
　　上述资深人士介绍，肉毒素菌株专利问题的核心在于企业是否使用合法菌株进行生产，像美国、韩国部分肉毒素的菌株，很多最终来源都是美国威斯康星大学的实验室，得到专利授权后，付费购买了正规菌株进行生产。
　　另外值得关注的是，目前部分水货在国内使用，而且已有一定知名度，引进国外进口产品似乎可以节省品牌推广费用，这是否也是国内企业引进代理的重要原因？
　　根据韩国关税厅数据推测，2019年，美得妥旗下A型肉毒素产品Meditoxin（别名粉毒）在国内未批准上市之前，流入中国市场的总额就超过4000万美元，折合人民币约2。6亿。
　　上述资深人士表示，在国内医美市场，A型肉毒素已经被广泛认知，市场教育成本很低，而且可能已有求美者接触过水货，在正品引进后，提高市场接受度的速度的确会更快，但这只是国内企业选择引进产品的次要因素，决定性因素仍然是审批和研发原因。
　　利润空间或越来越低
　　据梳理，目前国内已有4款肉毒素上市艾尔建的保妥适、兰州生物的衡力、高德美代理的吉适、四环医药代理的乐提葆。
　　根据头豹研究院数据，中国肉毒素市场长期处于寡头垄断格局，艾尔建与兰州生物错位竞争，20152019年，从销售额来看，艾尔建保妥适市场份额已从52。0提升至64。0，从销售量占比来看，2019年兰州衡力仍居主导地位。2020年随着乐提葆和吉适的上市，中国肉毒素市场由双寡头转向四强争霸。
　　头豹研究院认为目前四款产品市场定位不相同，不会导致存量竞争过分加剧，东方证券研报数据也显示，从定价情况来看，吉适和乐提葆填补了原本保妥适和衡力之间的价格空白，实现错位竞争，共同发展。
　　但是上述业内资深人士告诉21世纪经济报道，已上市的4款产品定位的确存在差异，各有特点，有的强调弥散性低、注射更精准，有的强调疗效维持时间更长，有的强调过敏发生率更低等，这些特点都是基于生产工艺的差别，然后厂家把特征信息进行放大，但其实这4款产品本质没有太大差异。
　　赵虹告诉21世纪经济报道，从目前市场竞争情况来看，一方面虽然只有4款产品，但肉毒素板块医美机构间的竞争非常激烈，已经把利润压得非常低，下游机构都感到肉疼，但是另一方面，全国医美市场渗透率很低，还有很大提升空间。
　　而未来更多产品的上市，或许将进一步压低价格并提高市场渗透率。据梳理，除了已上市4款产品以及引进受阻的华熙生物，目前国内还有9款临床申报待获批产品。
　　其中2018年9月，爱美客与韩国HuonsGlobal公司签订A型肉毒毒素产品在中国的独家代理合作协议，代理期间为10年，2021年已进入临床III期。
　　2020年8月，华东医药与韩国Jetema公司举行签约仪式，华东医药获得韩国Jetema公司的A型肉毒素产品在中国的独家代理权。
　　2021年3月，昊海生科与美国EirionTherapeutics签署协议，获得Eirion外用涂抹型A型肉毒毒素产品ET01、注射用A型肉毒毒素产品AI09的独家代理等。
　　2022年10月，康哲药业与韩国企业BMI就注射用A型肉毒毒素100U冻干粉针剂订立协议，获得该产品在国内的开发、注册、进口及商业化的独家许可权利。
　　另外精鼎医药代理了德国企业的肉毒素产品Xeomin（西马），据美柏医健梳理，目前商业化进展最快的是精鼎医药代理的产品，爱美客和华东医药代理的肉毒素产品预计于2024年前后获批。
　　在如此多产品布局的情况下，赵虹表示，未来肉毒素产品价格可能会被压得更低，目前市场占有率第一的品牌是保妥适，医美机构想利用充分的市场竞争制衡保妥适，压低进价从而提高利润率，但是因为保妥适已在中国上市多年，市场教育做得非常好，所以机构端的抗衡效果尚不明显。
　　上述业内资深人士也告诉21世纪经济报道，更多产品获批后，肉毒素产品在医美赛道可能将面临价格战，肉毒素治疗价格会下降。价格下降意味着利润变薄，但也会有更多人能够承担治疗费用，过去只有一两个品牌时，求美者可能要花几千甚至上万元才能接受一次治疗，如果未来价格仅一两千元，那么市场渗透率也会进一步提高。
　　品牌定位与拓展适应症
　　在肉毒素竞争日益激烈的现状下，品牌的精准定位正在变得越来越重要。
　　赵虹表示，基于肉毒素产品效果立竿见影、消费者端售价门槛低、规律注射能很好地锁住顾客，所以属于结构性策略产品，而非拿来赚钱的，医美机构比较看重其运营价值，用来引流、做客户盘满意度和长期业绩，相当于医美机构的基础建设，这就要求产品定位准确，才能取得经营效果。
　　据赵虹分析，从品牌特性排序来看，价格上是保妥适吉适衡力乐提葆恒力；在品牌力上，保妥适（远大于）衡力吉适乐提葆，这些与产品上市时间、销售量、市场投入等都有关；从市场投入来看，保妥吉适乐提葆衡力，其中衡力是唯一国产产品，价格较低廉，具有国货光环，销售量也很大。
　　从具体定位来看，保妥适从上市至今走的是中高端路线，是中高端客户的标签，同时也是终端客户的‘蓄水池’和满意度的保障，吉适有些定位不明确，上市至今在超高端和中高端之间摇摆，近期又出现了降价。据赵虹介绍，蓄水池即维护好医美客户的满意度和活跃度，肉毒素便具备这样的功能起效快可以提高客户满意度，35个月打一次可以提高客户活跃度，同时还有产品品牌的加持。
　　除了品牌定位，增加适应症也是肉毒素市场的重要拓展空间。
　　从国际市场来看，上海市交通大学附属第九人民医院主治医师俞哲元曾指出，保妥适已在全球获批了二三十个适应症。上述资深人士表示，保妥适保守在全球有27个适应症。赵虹也指出，保妥适在全球已获批几十个适应症。
　　上述资深人士进一步向21世纪经济报道表示，从适应症来看，目前国内所有产品适应症都主要集中在眉间纹，但是实际市场应用已包括瘦脸、面部提升以及配合水光的治疗等，很多都在获批适应症之外，医生基于临床文献去选择治疗。
　　在赵虹看来，适应症的拓展的确是肉毒素在医美领域的发展空间，但这一空间不是在于允许使用，而是在于能宣传，因为在实际使用时，超适应症使用一直是医美机构内比较普遍的现象，但是在宣传方面非常严格，已有太多违规宣传被处罚的例子。
　　例如保妥适用于医美的适应症包括眉间纹和鱼尾纹，其他三款产品的适应症只有眉间纹，那么保妥适的宣传空间就比其他产品多出一倍，也给厂家在拓展市场方面提供了更大施展拳脚的空间，可以针对新适应症进行医生教育和培训等。
　　另外，目前资本市场和行业对肉毒素的关注点多在医美领域，但其实A型肉毒素在疾病治疗方面也有很多应用。
　　上述资深人士告诉21世纪经济报道，A型肉毒素能广泛地应用于神经科、内分泌科、康复科、运动医学科、泌尿外科甚至消化科等，在美国约一半肉毒素产品是用于疾病治疗，比如脑卒中后的肌肉强直等，存在大量患者需要治疗，但是因为治疗费用、医生和患者的认知水平等因素，肉毒素的很多治疗价值尚未充分发挥。
　　浙江大学医学院附属邵逸夫医院康复医学科主任吴方超曾表示，肉毒素可以达到缓解局部肌肉痉挛、改善姿势步态并提高肢体活动功能的目的，在康复医学临床治疗中有着重要的应用价值，也是《中国脑卒中早期康复治疗指南》推荐应用于脑卒中后痉挛治疗的I级推荐治疗手段。
　　但是拓展适应症并没有那么简单，据了解，2009年保妥适在国内获批，2013年鱼尾纹适应症获FDA批准，直到2019年这一适应症才在国内获批。
　　据上述业内资深人士分析，在国内，肉毒素的医美适应症获批还是难题，每个适应症增加都需要完成临床实验，向药监局提供足够的证据，但是药监局审批受理的主要是疾病治疗的药物，部分医美适应症可能在监管部门看来不属于疾病，比如颈部皱纹和双下巴，监管部可能根本就会不会受理。
　　再例如腋部多汗症（狐臭），部分其他国家可能认为属于疾病就审批了，但中国是全球药品审批最严格的国家之一，监管部门如果不认为是疾病，不是老百姓现在最需要得到治疗的，那就无法列进审批范围，所以导致医生需要根据国外文献和临床经验使用，出现了医美行业整体的超适应症使用问题。
　　所以需要说服监管部门，可能会带来什么样的疾病、有对人体有哪些危害，他们才能去受理，这个过程会非常漫长。但是如果欧美的确已取得类似适应症，中国也认可欧美认证水平，那么接受的速度可能就快一些，这同样需要持续的沟通。上述业内资深人士说。
　　赵虹也表示，肉毒素新适应症审批比较慢、也比较难，肉毒素的确还有疾病治疗的作用，但是这些适应症很多都没有获批，可能跟部分疾病患者群体小、发病率低、市场规模有限有关。
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