父亲的生育年龄会影响宝宝的健康吗？

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　　2010年的全国人口普查资料显示，男女结婚年龄在10年内推迟了1.5岁，男性结婚年龄平均为26.7岁，相应的生育年龄也推迟。目前，对于母亲高龄国际上的定义为35岁及以上，但对于父亲高龄的定义还没有明确的界限，在研究中大多数把 父亲高龄定义为>40岁 。
　　父亲生育年龄与基因变异
　　大多数专家认为父亲生育年龄对子代影响的原因 与父亲的基因变异相关 。男性生殖细胞有丝分裂的次数比女性生殖细胞多，随着每次细胞分裂，基因组的复制都可能引入复制错误的突变，而基因突变、染色体畸形都可能是导致子代不良预后的原因。其他的年龄依赖因素，如DNA复制保真度降低、修复效率低下或诱变剂反复暴露也可能参与了复制错误的累积 。有学者认为，这种错误的增多是 带有突变的精原细胞在正常睾丸内以类似肿瘤发生的过程被主动选择和进行克隆扩增的现象，并称这一过程为＂自私选择＂。
　　这种现象在所有男性体内都有发生，尤其是在高龄男性中。其次，中老年男性生殖道感染所带来的损伤较年轻男性更多，其接触的辐射、致突变物质、有毒物质等有害因素也更多，这都有可能是高龄父亲基因变异发生更多的原因。研究发现，随着年龄的增加，精子中DNA 复制发生的有害突变不断积累 。成年男性机体的各项生理功能随着年龄的增加而呈现下降趋势，尤其是生殖器官功能下降导致精子防御功能降低，而同时机体免疫力降低，罹患疾病的概率增加，致病因子继发作用于生殖系统，导致DNA损伤。研究表明，精子DNA甲基化缺陷增多与父亲高龄相关；重要的是，这些缺陷中有许多是在控制神经、精神和行为障碍的调控区域，可能是导致子代精神类疾病的原因。
　　父亲生育年龄与新发突变
　　Kohailan et al, 2022
　　基因突变会造成多种后果，如驱动进化或引起疾病。DNA损伤有 外源性原因 ，如电离辐射、致突变化学物质；也可以有内源性原因 ，如氧化呼吸和DNA复制(DNA replication)错误。内源性和外源性损伤均可通过DNA修复途径进行修复，而DNA修复途径在哺乳动物中是高度保守。然而，损伤修复途径并不完善，每一代都会发生新发突变(de novo mutation, DNMs) 。
　　夫妇高龄，高母龄尤其是高父龄(40-50岁以上)(advanced paternal age，APA)是DNMs的绝对危险因素。 平均每个子代存在70.3个新发突变，6.7个INDELs  (Kohailan et al, 2022)；子代新发突变与父母年龄成正相关，父亲每增加1岁，孩子增加1.51个新发突变；母亲每增加1岁，孩子增加0.37个新发突变（Jónsson et al. 2017）。新发突变发生在特定的致病或疑似致病位点，就可能导致疾病发生。这类基因新发突变，是绝大多数单基因显性遗传病的发病原因。
　　根据黄荷凤院士推算，新发突变导致的单基因显性遗传病的人群发病率约为0.375%，1/270！这已经是唐氏综合征(0.147%)的3倍。我国按年1000万新生儿分娩量计算，每年新发突变引起的单基因显性遗传病患儿可能超过3.7万人。根据笔者推算，被＂漏诊＂的基因组疾病新生儿可能会超过3万。可见预估超过6万的先天性缺陷的新生儿被忽略，尤其是神经性、肌肉性的严重的遗传病(超过50%)，可能无法在胎儿超声监测中被发现。
　　由于存在随机变异，给定一个特定的突变率，实际突变的数量认为是泊松分布。线性模型(斜率为每年2.01个突变)，这个线性模型可以解释了94%的突变数量(随父亲的年龄改变而观察到的突变计数)(90%置信区间(CI):[80.1%， 100%])。当模拟指数模型时(图中的红色曲线)，预估父、母突变总数每年增加3.23%。该模型可以解释了96.6%突变数量 (90% CI:[83.2%， 100%])。第三个模拟的数学模型(图中的蓝色曲线)： 假设母亲的突变率是一个常数，为14.2，而父亲的突变呈指数增长，这就解释了97.1%突变数量  (90% CI:[84.3%， 100%])；父亲突变率预估每年增加4.28%， 相当于每16.5年翻一番，50年增加8倍。 在78个trios组中，76名父亲的年龄在18岁到40.5岁之间，这三个数学模型之间的差异不大。总之一句话， 父系DNM的数量会随着父亲的年龄而增加或可能加速增加 (Kong et al. 2012)。
　　通过染色体，父亲年龄每年DNM的估计增加数与观察到的平均突变数绘制成图。给出了95%置信区间。实线对应的模型中，假定父亲的年龄对新发突变数与染色体上的平均突变数成比例。从左到右，这些点分别对应染色体 21、22、19、20、15、17、18、14、16、13、12、9、10、11、8、7、6、3、5、4、2、1 (Kong et al. 2012)
　　高龄母亲的孩子比年轻母亲的孩子更容易发生的母源性的基因重排，因为女性的发生基因重排的概率高于男性。而来源于父亲的基因突变数量要比女性多得多 。
　　据估计，人类新生儿的 新发的点突变的平均数量约为60-80 。一些研究表明，这些突变在自闭症和精神分裂症患者中富集，由于这些新生突变主要来自父亲，并随着父亲年龄的增长而积累。
　　人类的 基线突变率约为每一代每个核苷酸1.1 × 10^8 （全基因组范围内可能更高），这意味着， 每16.5年，DNM的数量就会翻一番 ，因此男性生育年龄从25岁左右推迟到40岁左右，其生育风险明显提高 。精子中与年龄相关的整体突变负荷增加这个事实，现在已被广泛接受，归因于男性生殖细胞不断分裂。因为细胞分裂和增殖会增加DNA复制错误的风险，点突变随着时间的推移而积累。这与女性生殖细胞分裂形成了鲜明的对比，在女性生殖细胞中，每个卵母细胞(oocyte)只能分裂23次，所有分裂都发生在出生之前。Goldmann等(2016)研究发现，每年母亲新增的DNM约0.24个(相比之下，父亲每年DNM增加数量为0.91个)。
　　与衰老相关的母系和父系突变的潜在分子事件可能是不同的， 多数母系突变是由于DNA双链断裂修复失败 ，而不是复制错误引起的。目前的共识仍然是，男性生殖细胞中与年龄相关的DNM数量是女性生殖细胞的三倍以上 ，子代新发的点突变主要来源于父亲 。
　　父亲生育年龄与嵌合突变
　　细胞在增殖过程中会发生基因突变，导致同一个体的不同细胞具有不同的基因型，这种现象被称为 嵌合(mosaicism) 。在整个发育和衰老过程中，人类细胞累积突变，导致细胞水平的基因组嵌合体和遗传多样性。嵌合现象在体细胞和生殖细胞中均可发生。肿瘤的发生就与体细胞基因变异密切相关，但体细胞基因突变不会遗传。而存在于性腺(生殖细胞)中的嵌合突变则可以影响后代。
　　女性生殖细胞在胚胎发育后不会增殖，在青春期后的大部分时间里，男性生殖细胞则具有令人难以置信的增殖能力，每秒产生1000个新生精子(Fayomi和Orwig, 2018)。大多数新突变是中性的或可能对精子有害，但某些突变似乎能具有选择性生长优势(selective growth advantage)，也可能对后代产生不良后果，例如，RAS通路相关基因突变会导致软骨发育不全(achondroplasia)(Goriely和Wilkie, 2012)。随着时间的推移，精子中嵌合突变在个体内和个体之间都非常稳定 ，因此可对疾病风险进行预测。
　　在某些疾病如由 SCN1A 或 PCDH19 突变引起的 孤独症谱系障碍(ASD)或早期婴儿癫痫中， 多达20% 的致病突变可在精子中检测到的嵌合突变。
　　父亲生育年龄每增加16岁，子代体内的DNM数量就会增加一倍，且在子代的儿童时期，其80%的DNM来自父亲。虽然可以 通过检测父母的血样，来识别生殖细胞中是否存在的嵌合突变，并只能解释3%-8%的DNM引起单基因病风险。
　　Rahbari等(2016)研究中，发现 在亲代生殖细胞系中，3.8%的突变为嵌合突变，1.3%的突变为兄弟姐妹共有 。在 胚胎形成的早期 和 原始生殖细胞分化期 间，每个细胞分裂的突变率较高，但在精子形成后期，其突变率显著降低。
　　Yang等(2021)  对12健康男性(18-22岁)血液和精子的全基因组测序(300X)，选取等位基因分数（AF）大于1%的突变频率作为纳入标准。为探究不同批次间精子嵌合突变的稳定性，研究人员还在一年内对9名年轻男性进行了3次（0，6月和12月）精液重复取样。结果发现受试者精子中有有9-38个嵌合突变，血液中有23-54个嵌合突变，1-16个精液和血液共有嵌合突变。
　　换言之， 每份精液样本中平均有33.3±12.1(10-50)个嵌合突变 ，平均AF约为4.8%。2/3的精子嵌合突变在外周血样本中检测不到 ，80%的血液嵌合突变也不存在于精液样本中 。嵌合突变在基因组中是均匀分布的，不具有染色体的偏好性。至少在一年以内，精子嵌合突变的数量和类型几乎一致。随着年龄增加，血液中的嵌合突变类型和数目会累积增多，而精子中的嵌合突变则保持不变(与DNM不同) 。因为精子中的嵌合突变可能起源于胚胎发生时期，受干细胞微环境的影响。
　　总共25名受试者中，精子中嵌合突变的平均数为30.9个。其中，外显子突变有1.6个，临床高风险的缺失突变（CADD>25）有0.3个。 每15个＂看似＂健康男性中就有1个人携带影响子代健康的致病性嵌合突变 。例如自闭症(发病率约4/1000)中，预估15%是由嵌合突变引起的。
　　父亲生育年龄与精神分裂症、自闭症
　　通过分析相关流行病学和实验室的研究，发现出生缺陷与父亲年龄、环境因素和饮酒之间可能存在的关联性。研究表明，父系影响可以通过如 DNA甲基化、组蛋白修饰和m-RNA 等表观遗传学机制导致出生缺陷，这些机制可以在不改变DNA序列的情况下影响基因的表达方式。 父亲的年龄对后代表型和获得性先天畸形的概率有显著影响 。研究发现， 父亲的年龄与精神分裂症、自闭症和出生缺陷的发病率呈正相关 。
　　父亲生育年龄与ADHD
　　父亲生育年龄超过45周岁，子代患 成人注意缺陷多动障碍(Adult attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD) 风险是生育低龄父亲的13倍。
　　ADHD是一种持续至成年期、以注意力不集中、冲动、多动为表现的神经系统发育性疾病，是一种常见的成人疾病，被认为是儿童期 ADHD 的持续。该病 在普通人群中的患病率为 2%-5%，在精神障碍患者人群中的患病率为 10%-20%。
　　主要特征为：内在的不安分而非多动、缺乏耐心、追求刺激和开销过度而非冲动行为、注意力不集中以及低成就和杂乱无章等功能损害。在被诊断为 ADHD 的儿童中，到 25 岁之前仅有约 15% 满足注意缺陷多动障碍 (ADHD) 的全部诊断标准，而更大部分 (65%) 的患者符合《精神障碍诊断与统计手册》中 ADHD 部分缓解的诊断标准。
　　父亲生育年龄与常见疾病
　　其他因素
　　食物匮乏会导致显著的表观遗传学差异： 父亲童年时期食物匮乏与后代较低的心血管死亡率相关 。父亲暴露在吸烟和辐射环境中可能会影响子代的基因组，有数据显示吸烟会改变精子中的ｍRNA 。
　　相关研究还发现，父亲饮酒会对精子DNA造成表观遗传效应影响。 多达75%＂胎儿酒精综合征＂患儿的亲生父亲都是酗酒者 ，表明父亲在怀孕前饮酒会对后代产生负面影响。
　　美国一项研究发现，父亲年龄越大，婴儿早产、低出生体重和低Apgar评分的风险越高。校正母亲年龄后， 父亲年龄在45岁或以上的婴儿早产的概率比父亲年龄为25~34岁的婴儿高出14% （比值比为1.14，95%可信区间为1.13~1.15），并且新生儿癫痫发作概率高出18%（比值比为1.18，95%可信区间为0.97~1.44），但与胎龄无关。年龄最大组的父亲，其妻子患有妊娠期糖尿病概率较对照组高出34%（比值比为1.34，95%可信区间为1.29~1.38）。据估算， 13.2% （95%可信区间为12.5%~13.9%） 的婴儿早产 和 18.2% （95%可信区间为17.5%~18.9%） 的母亲妊娠期糖尿病可归因于父亲的高龄。
　　参考文献：  Day J, Savani S, Kremley B, et al. Influence of paternal preconception exposures on their offspring: through epigenetics to phenotype. Am J Stem Cells. 2016;5(1):11-18.  Mayor S. Father＂s age and lifestyle link to birth defects in offspring, review finds. BMJ. 2016;353:i2739. Published 2016 May 15.  Rahbari R, Wuster A, Lindsay SJ, et al. Timing, rates and spectra of human germline mutation. Nat Genet. 2016;48(2):126-133.  Kong A, Frigge ML, Masson G, et al. Rate of de novo mutations and the importance of father＂s age to disease risk. Nature. 2012;488(7412):471-475.  Janecka M, Mill J, Basson MA, et al. Advanced paternal age effects in neurodevelopmental disorders-review of potential underlying mechanisms. Transl Psychiatry. 2017;7(1):e1019.  Yang X, Breuss MW, Xu X, et al. Developmental and temporal characteristics of clonal sperm mosaicism. Cell. 2021;184(18):4772-4783.e15.  Yang X, Breuss MW, Xu X, et al. Developmental and temporal characteristics of clonal sperm mosaicism. Cell. 2021;184(18):4772-4783.e15.  Jónsson H, Sulem P, Kehr B, et al. Parental influence on human germline de novo mutations in 1,548 trios from Iceland. Nature. 2017;549(7673):519-522.