肠道重要菌属另枝菌属（Alistipes），调节炎症情绪等的潜力菌

　　Alistipes
　　简介
　　Alistipes是拟杆菌门的一种革兰氏阴性细菌，也是相对新的细菌属，主要从医学临床样本中分离出来。该菌的生态失调，可能是有益的也可能是有害的。
　　Alistipes可能对某些疾病有保护作用，包括肝纤维化、癌症免疫治疗和心血管疾病。相比之下，其他研究表明Alistipes在结直肠癌中具有致病性，并且与抑郁症有关。
　　该菌避开富含植物性食物的饮食，可以在高脂肪饮食中茁壮成长，并且在肥胖患者的肠道微生物群中生长得特别好，表明与肥胖相关。
　　表型、培养和物种形成
　　Alistipes 是拟杆菌门中的一个属，革兰氏阴性，专性厌氧，是肠道共生的细菌，G+C 含量为55–58%，直径为 0.2–0.9 µm，长度为 0.5–4 µm 的直或略微弯曲的棒状，末端为圆形。不会形成孢子。细胞通常单独或成对出现，偶尔以较长的细丝出现。
　　不运动，可产生吲哚。不能还原硝酸盐，不水解精氨酸和尿素，葡萄糖代谢终产物是琥珀酸和少量的乙酸，丙酸。
　　microbiomology
　　在分类学上，Alistipes 是在 2003 年在患有阑尾炎的儿童的组织样本中发现后描述的一个属。第一个被发现的Alistipes物种是Alistipes Finegoldii，它是以美国厌氧细菌学和传染病临床研究学家Sydney M. Finegold 的名字命名，极大地促进了我们对厌氧菌的理解。
　　根据NCBI分类数据库，目前Alistipes由13个物种组成：Alistipes finegoldiiAlistipes putredinisAlistipes onderdonkiiAlistipes shahiiAlistipes indistinctusAlistipes senegalensisAlistipes timonensisAlistipes obesiAlistipes ihumiiAlistipes inopsAlistipes megagutiAlistipes provencensisAlistipes massiliensis
　　2017 年从肠易激综合征患者的结肠中分离出来一种名为Tidjanibacter massiliensis Marseille-P3084 的新物种，与A. putredinis具有 92.1% 的序列同源性，不过该菌株尚未被官方认可或存放在公共菌株生物储存库中。
　　此外，三个较新的亚种：Alistipes CommunisAlistipes disparAlistipes Onderdonkii
　　菌种的生态和代谢特征
　　从生态学角度来看，Alistipes主要存在于健康人的肠道中。然而，Alistipes也从其他液体中分离出来、如尿液、阑尾、腹部、直肠周围和脑脓肿中分离出来，突出了它们在人类疾病中潜在的机会致病作用。
　　A. putredinis（ATCC 29800 T型菌株）已从各种标本中分离出来，例如粪便、急性阑尾炎患者的阑尾组织、腹部和直肠脓肿、甚至农场土壤。该菌株对克林霉素、头孢西丁、氯霉素、红霉素和甲硝唑敏感，对四环素和强力霉素有中度耐药。
　　Alistipes finegoldii 已被认为是肉鸡的生长促进剂，并且已观察到在人类中，A. putredinis随着十字花科蔬菜摄入量的增加而增加，因此可以合理假设不同的Alistipes物种在营养和健康方面可能具有不同的作用。
　　A. onderdonkii 和 A. shahii 分别从腹部脓肿和阑尾组织以及尿液中分离出来。它们具有圆形菌落。这两个种都对 20% 的胆汁具有抗性，并将色氨酸水解为吲哚。它们是过氧化氢酶、氮还原酶和脲酶阴性。琥珀酸是主要的代谢终产物，少量产生乙酸和丙酸。
　　其他两个种，A. senegalensis 和 A. timonensis 最初是从健康患者的粪便菌群中分离出来的。它们有圆形菌落并产生色素，可以将色氨酸水解为吲哚。A. senegalensis会发酵甘露糖，而A. timonensis 不会。这些细菌菌株对青霉素、阿莫西林加克拉维酸、亚胺培南和克林霉素敏感。此外，A. senegalensis菌株对甲硝唑耐药，A. timonensis 菌株对甲硝唑敏感。
　　Alistipes inops从人类粪便中分离出物种。它对吲哚产生呈阳性，对过氧化氢酶、硝酸还原酶和脲酶呈阴性。这种细菌是非发酵的，主要代谢终产物是琥珀酸和乙酸。
　　A. megaguti （Marseille-P5997 T型菌株）是从一名年轻健康女性的新鲜粪便样本中分离出来的。
　　A. megaguti是过氧化氢酶、脲酶和氧化酶阴性。
　　A. provencensis (Marseille-P2431 T型菌株) 分离自一名患有高血压和糖尿病的男性患者。该种属氧化酶和脲酶阴性，而过氧化氢酶阳性。
　　A.ihumii 已从患有神经性厌食症的患者的粪便中分离出来，而A.obesi则从患有病态肥胖症的患者中分离出来。
　　该菌属大部分耐胆汁，因此，有必要确定对胆汁酸的抗性是否确实决定了Alistipes胃肠道内的区域性富集，或临床上以胆汁改变为特征的疾病，其与Alistipes菌的关系。
　　Alistipes 的健康特性
　　肝病和短链脂肪酸中的 Alistipes
　　肝细胞癌 (HCC) 是全球第二大致命癌症。HCC 通常是由肝硬化、非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 或非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 引起的晚期肝纤维化发展而来的。这些肝脏疾病与＂微生物-肝轴＂有关，表明生态失调是潜在原因之一。
　　肝纤维化中 Alistipes 减少
　　在对微生物群组成和肝纤维化进行的研究中可以看出，在纤维化的整个进展过程中，Alistipes减少。
　　例如，在代偿性和失代偿性肝硬化 (LC) 患者中，来自健康志愿者和各种类型 LC 患者的新鲜粪便宏基因组序列表明，与健康对照组相比，A. shahii和A. putredinis菌减少。
　　针对 LC 患者粪便和活检的研究中，与 LC 患者相比，健康对照患者的Alistipes丰度增加。
　　代偿发展到失代偿， Alistipes 减少
　　随着疾病从代偿发展到失代偿，观察到Alistipes indistinctus 的减少。一旦个体出现失代偿性肝硬化，患者就会开始产生多种严重并发症，例如肝性脑病。
　　另一项研究表明，在比较失代偿性肝硬化和急性肝性脑病患者的粪便微生物群时，Alistipes具有保护作用，其丰度的降低与肝性脑病复发的增加相关。因此，Alistipes的减少与肝硬化进展为失代偿状态有关。
　　NASH 和 NAFLD中  Alistipes  降低
　　在NASH 和 NAFLD 等其他纤维化疾病中可以看到肝纤维化患者的Alistipes丰度降低。有实质性纤维化的 NAFLD 患者粪便中乙酸盐和丙酸盐浓度降低，丁酸盐浓度无显着差异。当将健康对照与 NASH 患者进行比较时，A. finegoldii 显着减少，标准化计数平均值从 542 减少到 19。在具有显着纤维化的 NAFLD 患者中，观察到 A. onderdonkii 的显着减少从 285 到 31。
　　Alistipes生产短链脂肪酸
　　值得注意的是，这些晚期纤维化患者的粪便乙酸盐和丙酸盐水平降低。
　　Alistipes是一种丙酸生产者，表达甲基丙二酰辅酶A差向异构酶，其中该酶的基因位于具有乙酰辅酶A羧化酶基因的操纵子上。
　　此外，Alistipes是乙酸盐生产者，由于先前的研究表明短链脂肪酸具有抗炎机制，因此可以表明Alistipes 减少促使短链脂肪酸减少，可能加剧这些 NAFLD 患者中的晚期纤维化。
　　心血管疾病、高血压和上皮中的  Alistipes
　　心血管疾病 (CVD) 是发展中国家和发达国家死亡和发病的主要原因。随着全球人口老龄化，预计心血管疾病在未来会上升，因此对与肠道微生物群关系的评估进行了更广泛的研究。
　　Alistipes与高血压等心血管疾病风险因素以及心房颤动 (AF)、充血性心力衰竭 (CHF) 和动脉粥样硬化性心血管疾病 (ACVD) 等多种心血管疾病相关。
　　各种研究表明，Alistipes在心血管疾病中起保护作用。
　　心房颤动患者 Alistipes 减少
　　Alistipes与心房颤动 (AF) 等心血管疾病直接相关。心房颤动是最常见的心律失常，在高血压、心力衰竭和肥胖患者中普遍存在。
　　为了量化肠道微生物组和心房颤动之间的关系，对来自中国参与者的 100 个粪便样本全基因组鸟枪序列进行分析，显示在心房颤动患者肠道中Alistipes急剧减少。
　　Alistipes 和链球菌的拮抗作用
　　然而，研究中提出在心房颤动期间急剧增加的细菌，如链球菌，可能是导致Alistipes下降的原因，这表明Alistipes和链球菌之间存在潜在的拮抗作用。这种趋势在其他心脏病中很常见，例如 ACVD和 CHF。
　　但是Alistipes在心血管疾病中证据是矛盾的，尚不清楚关联是保护性的、有益的还是致病的。因为大多数心血管疾病具有共同的病理生理特征，例如内皮功能障碍 ，Alistipes的作用可能取决于多个心血管疾病共享的疾病机制。因此，更多关于肠心轴的研究可能会导致未来对微生物组相关疾病和潜在疗法的理解。
　　高血压中 Alistipes 有助于炎症和上皮细胞的改变
　　宏基因组分析研究了 22 名高血压患者和 18 名对照患者的粪便样本。数据显示A. finegoldii和A. indistinctus的增加与收缩压呈正相关，表明该物种是高血压患者肠道屏障功能障碍和炎症的潜在驱动因素，但是该研究样本量较少，证据力度不大。
　　肠道炎症和结直肠癌中不一样的  Alistipes
　　由于胃肠道中微生物群的多样性，菌群失调与炎症性肠病（IBD）之间存在很强的相关性。
　　人群中最常见的炎症性肠病是克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC)。溃疡性结肠炎是一种主要针对结肠的慢性炎症性疾病。有人提出A. Finegoldii是一种针对结肠炎的保护性物种，因为A. Finegoldii在患有结肠炎的小鼠中减少。
　　基于这个事实，进行了一项研究，其中微生物群耗竭的小鼠用口服 DSS 治疗以诱发结肠炎。当用 A. finegoldii 灌胃时，结肠炎的严重程度与野生小鼠相似。当给患上结肠炎小鼠添加了A. finegoldii和 Bacteroides Eggerthii （一种结肠炎诱导细菌）时，与单独添加B. Eggerthii 或添加其他细菌（如Parabacteroides distasonis或Prevotella falsenii）的小鼠相比，结肠炎的严重程度显着降低，这进一步表明A. Finegoldii是一种减轻结肠炎的细菌。
　　具有对比临床意义的是，已从严重克罗恩病的肠壁海绵状瘘管 (CavFT) 微病变中分离出与其他拟杆菌有关的 A. finegoldii. 对自发性克罗恩病回肠炎小鼠模型粪便样本的宏基因组研究显示，与亲代 AKR/J 小鼠群体相比，Alistipes 富集。
　　8 周龄 NOD2 敲除小鼠富含Alistipes、抗炎细胞因子（TGF-β 和 IL-10）和 CD4 + LAP + FoxP3 -调节性 T 细胞。这些观察结果的一个可能联系来自对姜黄素的研究，姜黄素是一种已被证明可通过 IL-10增加 CD4 + LAP + FoxP3 -细胞来调节肠道炎症的香料。
　　有趣的是，有炎症的患者服用益生菌后，Alistipes增加了。迄今为止，尚不清楚该属与肠道中的其他微生物（包括食物和益生菌菌株）之间存在哪些相互作用机制。
　　诱发结直肠癌
　　已发现Alistipes作为潜在的病原体可能会诱发结直肠癌。A. Finegoldii 通过 IL-6/STAT 3 途径促进右侧结直肠癌。报告指出Alistipes能产生磺脂，已知磺脂类药物可作为血管性血友病因子受体的拮抗剂并抑制肿瘤坏死因子-α (TNF-a)，这些物质与微炎症和血管内皮功能障碍有关。
　　Lipocalin 2 (LCN 2) 是一种与铁载体结合的抗微生物蛋白，最终会降低铁的利用率。
　　在 IBD 患者中，LCN 2 在黏膜和粪便样本中的浓度很高。从本质上讲，这可以减少Alistipes的繁殖，因为铁是A. finegoldii 生长的调节因子。
　　小鼠研究表明A. finegoldii在 WT、LCN 2 KO 和 IL-10 KO C57BL/6J 小鼠中口服给药 1 周后引起肠道炎症。因此，该论文得出结论，Alistipes在缺乏 LCN 2 并促进炎症和肿瘤形成的发炎环境中茁壮成长。此外，他们发现在盲肠中发现Alistipes finegoldii的丰度高于大肠内的其他位置。
　　癌症免疫疗法中的 Alistipes
　　该属已被证明可以通过调节肿瘤微环境在癌症免疫治疗中发挥有益作用。癌症的主要标志之一是逃避免疫系统。因此，一种形式的抗癌治疗是操纵肿瘤微环境。
　　免疫疗法的一个例子是通过诱导肿瘤相关骨髓细胞产生肿瘤坏死因子 (TNF) 来操纵微环境，最终导致肿瘤根除。
　　一种方法是使用肿瘤内 CpG-寡脱氧核苷酸 (ODN) 的组合来激活 TLR9 和抑制性 IL-10R 抗体。这种免疫疗法通常会阻止肿瘤生长并通过肿瘤相关的骨髓细胞诱导肿瘤坏死因子依赖性出血性坏死，从而导致肿瘤抑制。
　　免疫疗法效果依赖微生物群的存在
　　由于 TNF 产生减少，抗生素导致肿瘤根除效率降低。然后，研究人员怀疑这是否取决于肠道中的细菌负荷。因此，具有 MC38 肿瘤的无菌 (GF) 小鼠接受了抗 IL-10R/CpG-ODN 治疗。与无特定病原体 (SPF) 小鼠相比，经处理的 GF 小鼠产生的 TNF 量显着降低。
　　这表明肿瘤相关的先天性骨髓细胞由微生物群引发，以响应抗 IL-10R/CpG-ODN 产生炎性细胞因子，并且抗生素治疗或无菌状态导致的细菌负荷减少会降低这种反应，并且TNF依赖的早期肿瘤坏死。
　　为了更好地了解抗生素的作用和肠道微生物群的作用，用 LPS 灌胃 MC38 荷瘤小鼠并重建 TNF 表达。Alistipes属和 TLR4 引发/TNF 产生的作用，两者之间存在正相关。
　　TNF 恢复是由于促炎性革兰氏阴性菌A. shahii与 TLR4 结合，启动 TNF 产生表达的作用。
　　为了进一步证明他们的假设，作者随后显示了抗生素治疗后A. shahii恢复的延迟，这也与抗生素给药后约 4 周的 TNF 恢复阶段平行。
　　此外，他们表明，当用抗生素预处理并用A. shahii灌胃的小鼠时，与肿瘤相关的骨髓细胞产生 TNF 的功能得到恢复。临床相关，该研究表明，当Alistipes减少，对癌症免疫疗法的最佳反应平行减少 。陆续其他人也确定了Alistipes在癌症免疫治疗中的作用。
　　精神健康中的  Alistipes
　　虽然Alistipes常见于肠道，但它已被证明对定位于肠道外的疾病有显着影响，例如抑郁症、焦虑症、慢性疲劳综合征、自闭症、肝硬化和衰老。肠道内的生态失调会影响肠脑轴，并用于解释肠道微生物群、抑郁症和其他情绪障碍（如焦虑）之间的关系。
　　抑郁患者中 Alistipes 增加
　　与健康对照组相比，重度抑郁症患者的粪便中肠杆菌科和Alistipes水平升高，粪杆菌水平降低。Alistipes属吲哚阳性，影响血清素前体色氨酸，而Faecalibacterium具有抗炎特性。
　　在一项对 BALB/c 小鼠进行的研究中，该小鼠置于压力环境中，Alistipes丰度显着增加。此外，还发现挪威患有慢性疲劳综合症的患者的Alistipes浓度增加了近 4 倍。这些发现与抑郁症患者Alistipes增加的证据相关，因为抑郁症患者通常与疲劳和压力作斗争 。
　　Aistipes 丰度的增加可能与GABA增加有关
　　研究指出，Alistipes的增加扰乱了肠-脑轴，因为Alistipes是一种吲哚阳性生物体，因此会降低血清素的可用性。色氨酸是血清素的前体，血清素的减少与抑郁症有关。此外，Alistipes已被证明可表达谷氨酸脱羧酶，这是一种在鸡体内将谷氨酸代谢为 γ-氨基丁酸 (GABA) 的酶。因此Alistipes丰度的增加也可能与 GABA 的增加有关。然而，应该进行研究以证明 GABA 是否被分泌到肠腔中。
　　自闭症患者中 Alistipes 研究不一致
　　此外，自闭症谱系障碍患者的大脑和肠道之间存在关联。研究发现自闭症谱系障碍患者的Alistipes减少。然而，另一项针对不同形式的自闭症 PDD-NOS 的研究表明，儿童中存在大量Alistipes。据推测，这可能来自丙酸的产生，丙酸已被证明对大鼠具有神经生物学作用。需要对Alistipes进行更多研究及其对肠脑轴的影响，因为关于其在两个系统中的保护/致病作用存在矛盾的证据。
　　磺胺类和生化标志物
　　Alistipes是一种细菌，具有许多与上述疾病相关的免疫和生化途径。一个重要的意义是Alistipes通过 IL-6/STAT 3 途径促进结直肠癌。
　　因此，未来的研究可以考虑使用Alistipes物种作为结直肠癌的潜在生物标志物，利用我们基于微生物组 DNA 数据的理解以及对疾病发病机制的生化概念的整合。
　　实现这一目标的一种潜在方法是寻找磺基脂，这是一类独特的鞘脂，在鞘氨醇碱基中具有磺酸基团。
　　Alistipes 产生磺基脂
　　研究表明，当 C57BL/6N 小鼠喂食含有红花油或猪油脂肪的高脂肪饮食 3 周时，与喂食正常食物的小鼠相比，磺胺脂以及体重都会增加。进行了宏基因组分析并筛选了这些小鼠盲肠中参与磺胺脂生物合成的细菌基因。发现除A. inops外的所有Alistipes物种都产生磺基脂（关于最新物种 A. megaguti、A.provencensis和磺基脂生产的信息仍然未知）。
　　为了进一步证明磺基脂是细菌的产物和Alistipes的标志物，科学家们对带有Alistipes的无菌 (GF) 小鼠进行了单定殖研究并检测到单定殖小鼠盲肠中明显出现了以前在无菌小鼠中不存在的磺基脂。
　　因此，由于结直肠癌的常见风险因素是高脂肪饮食、肥胖和年龄，除了这些结肠疾病中Alistipes的丰度增加外，还有一个有趣的提议是使用磺基脂类作为结直肠癌患者风险的标志物。此外，应进行研究以验证Alistipes丰度是否在息肉中增加，癌前与癌性，息肉是结直肠癌的另一个危险因素。
　　有害代谢产物与结直肠癌相关
　　此外，Alistipes在共生细菌中具有最多的腐败途径。腐败是肠道微生物群在胃肠道中发酵未消化的蛋白质，通常会导致细菌产生有害代谢物。据报道，这些产物有害并与结直肠癌相关。此类产品包括氨、H2S、甲酚、吲哚和苯酚。
　　在一项旨在确定肠道细菌使用的主要腐败途径的研究中，发现Alistipes有助于组氨酸降解/四氢呋喃产生、吲哚产生和苯酚产生。已发现组氨酸降解/THF 产生会释放过量的氨，当吸收时会损害结肠细胞。还发现氨会增加肠细胞增殖并有助于结直肠癌中癌细胞的生长。当患者有结直肠癌风险时，发现过量氨和其他Alistipes产生的腐败产物可能对临床医生有用。
　　结论、局限性和未来方向
　　Alistipes是一种从临床样本中分离出来的相对较新的细菌属，尽管与拟杆菌门中的其他细菌相比，其分离率较低。全基因组蛋白质系统发育分析表明，与拟杆菌门中的其他成员相比，该属可能具有独特的功能特性。
　　一般，超过一定量的Alistipes在临床和临床前研究中已被认为是导致疾病的原因。有趣的是，其他研究表明它们的存在与促进健康表型相关，例如Alistipes在结肠炎、自闭症谱系障碍以及各种肝脏和心血管纤维化疾病等疾病中的保护作用。
　　尽管Alistipes在健康表型中发挥作用，但与之形成鲜明对比的是，Alistipes在焦虑、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、抑郁症、PDD-NOS 和 CRC 等疾病中具有致病作用。
　　根据相关研究的结论，该属可能在疾病的调节中起主导作用，或者可能只是具有辅助作用或共同诱导作用。将进一步需要动物研究来破译其复杂多模式疾病机制，以及亚型表型的有针对性研究。
　　使用无菌动物和模型将有助于了解该属在疾病和健康中的作用以及与宿主免疫防御耐受性的相互作用，例如应该有研究调查Alistipes及其生产的 SCFAs 的作用对各种肝病的影响和Alistipes对T细胞分化的直接作用。
　　主要参考文献：
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