投资人自述为什么看好RNA领域的Deepmind？

　　近日，一家人工智能初创公司Atomic AI 获得3500万美元的A轮融资，该公司将尖端机器学习与最先进的结构生物学相结合，以解锁RNA药物发现。
　　Atomic AI由斯坦福大学转化而来，它们创造了一个RNA版的AlphaFold，这种新型AI算法能准确预测RNA三维结构， 并成功登上《科学》杂志的封面。
　　参与此次A轮融资的包括Not Boring Capital，本篇文章Not Boring Capital的投资人们从一个非常完整的 投资+认知框架 梳理了为什么要投资一家AI+RNA的初创公司。
　　以及为什么Atomic AI有可能带来数十亿美金的生意。
　　01、结构与功能
　　自DNA双螺旋结构被发现以来，解释了一个生命系统的深刻真理： 结构与功能密不可分。
　　双螺旋结构被认为是结构生物学领域的起点。大量遗传学问题因此得到迅速解决，在整个生命科学领域产生了连锁反应，人类的探索深入到原子维度。细胞内分子和蛋白质的原子结构为科学家提供了有关其功能的宝贵线索。
　　分子生物学革命改变了人们对生命系统的看法。疾病不再被视为无法解释的谜团，而是被视为分子程序出错的结果。为了适应新的范式，已经存在了几个世纪的制药行业需要被颠覆。最具标志性的事件之一Vertex制药（福泰制药）的发展史。
　　拥有着深厚化学背景的Joshua Boger，于1978年在默克公司开始了他的科学家生涯。从一开始， Boger就带着打破常规的态度和独特观点来看待药物研发。 当时，制药商主要专注于制造新分子，而与分子实际结合的药物靶标结构被作为次要考虑因素。Boger的想法正好相反。
　　他着迷于结构生物学的力量，并希望利用药物靶点的结构知识来指导新疗法的设计过程。对DNA分子结构的了解改变了遗传学，那么同样的变革也应该出现在药物研发领域。
　　Boger在默克的第一个项目中，就利用酶的x射线结构信息设计了一种肾素抑制剂，其效力是默克现有药物的1000倍。药物发现就像找到能够适配一把锁（药物靶点）的钥匙（药物）。Boger非常专注于利用锁的结构来加速这一过程。
　　1989年，博格离开默克，创建了Vertex制药公司。Vertex的目标是将合理的药物设计——将靶点结构和药物化学密切结合的计算建模——置于药物发现过程的中心。这一转变取得了重大成功。Vertex和其更广泛的理性设计理论对药物研发行业产生了重大影响。通过利用结构生物学，Vertex开发出第一款针对囊性纤维化潜在遗传原因的药物。
　　作为一门广泛成功的学科，结构生物学取得的成就不仅仅局限于双螺旋结构和合理药物设计的出现。多年来，许多技术迅速改进。蛋白质的生成、结晶和解构变得更加容易。基于x射线的技术变得更加简单和准确，计算机也变得更快。冷冻电镜等全新技术应运而生。研究人员将越来越多的蛋白质结构数据存入了全球蛋白质数据库（PBD）。
　　随着PDB的发展，科学家们想知道它是否有可能解决长期存在的蛋白质结构预测问题。通过学习生物物理学的规则，可否得知一串氨基酸(蛋白质的组成部分)将要折叠的形状?
　　即使测量工具有所改进，通过实验解决蛋白质结构问题更像是一门艺术而不是科学。无数的专家工作仍然花在调整和完善模型上。
　　能够计算预测精确的蛋白质结构可以加速结构生物学进步，并将该领域提升到另一个水平。每两年，科学家们都会参加蛋白质结构预测竞赛(CASP)挑战，以衡量这一问题的进展。
　　多年来，该领域发展稳定，直到DeepMind进入，事情开始变得不一样。
　　02、AI在生物上的突破
　　AI正在开始产生真正神奇的结果——无论是在图像、语言还是游戏领域——但要做到这一点，它需要大量的数据。像GPT-3这样最先进的模型是凭借互联网上海量数据训练出的，它们吸收了网络上的所有单词，以产生有意思的输出。
　　自然科学的大多数领域都没有互联网那样大规模的数据。在总部位于伦敦的AI实验室DeepMind，Demis Hassabis敏锐地意识到了这一挑战。
　　从历史上看， 深度学习在具有大量数据和良好基准规范的问题上产生了令人难以置信的结果。 2012年，深度学习模型统治了ImageNet计算机视觉挑战赛并将其他对手甩在了身后，这成为采用该技术的主要转折点之一。这个挑战赛是一个完美的机会，因为有大量的标记训练图像以及十分清晰的成功衡量指标。
　　在搜索了具有相似特征的问题后，Hassabis和DeepMind发现了蛋白质结构预测竞赛。它符合所有的标准：有大量被标注的蛋白质数据用于训练，以及一个有着明确定义并具有挑战性的预测问题。
　　DeepMind能否在生命科学领域的一个重大开放问题上创造出与ImageNet挑战相当的历史时刻?
　　答案是肯定的。
　　2018年，DeepMind参加了比赛，并以相当大的优势获胜。在之后的2020年比赛中，他们取得了压倒性的成绩，以至于他们的模型AlphaFold被广泛认为解决了结构预测的问题。AlphaFold的成功让 Hassabis 和 John Jumper获得了2023年生命科学突破奖。
　　预测蛋白质的结构对生物技术来说是一件大事。正如我们所看到的，在生物学中，结构和功能之间有着深刻的联系。有了这些模型，人们可以探索蛋白质结构的总量，这在以前是无法想象的。
　　在这次复兴中，设计具有全新功能的蛋白质的方法——如降解塑料的酶或通用流感疫苗——也有了显著的改进。
　　随着蛋白质结构预测问题的有效解决，基于蛋白质的新药和生物材料正在爆发。
　　基于AI在结构预测这样具有挑战性的问题上的成功，Hassabis在AI和生物学的交叉点上阐述了一个令人信服的未来愿景:
　　尽管满怀热情，但仍有一些重要问题有待解决。蛋白质结构数据的质量、集中度和规模在生命科学中非常少见。生命系统异常复杂 ，如果深度学习需要蛋白质数据库才能在蛋白质结构预测方面取得成功，那么它还能在数据少得多的情况下解决其他具有挑战性的问题吗?
　　一位才华横溢的计算机科学家因此登场，他的好奇心促使他进入结构生物学，并曾在AlphaFold团队实习，他对人工智能和生物学的新前沿有着非常强烈的看法。他的名字叫Raphael，他坚信，尽管缺乏关于这一问题的可用数据，RNA结构预测将是原子革命的下一个篇章。
　　03、Raphael的Atomic AI之旅
　　当接触到结构生物学时，还在读博的Atomic AI的创始人Raphael Townshend就意识到其非常适合与人工智能相结合，其主要满足它的三个要求:
　　1. 重要性: 有机会设计出挽救数百万人生命的药物。
　　2. 被人忽略性： ＂当时大概只有三个人将机器学习应用于结构生物学中。＂
　　3. 可处理性： 结构生物学有大量的同质数据，很适合机器学习。
　　于是Raphael放弃了计算机视觉，开始结构生物学和AI的交叉领域的研究。2018年5月，Raphael在《Nature》上发表了他的第一篇结构生物学论文《Molecular mechanism of GPCR-mediated arrestin activation》后。第二年夏天，他进入DeepMind的AlphaFold团队实习。
　　在那里，他亲身感受了一个几乎没有接受过生物学培训的人工智能专家团队如何解决了困扰科学家半个世纪的蛋白质结构预测问题。
　　Raphael注意到DeepMind团队的两个特质：
　　紧凑的迭代周期： 在开始工作的两天内，Raphael就能够启动使用1000个GPU的项目。该团队的行动比学术实验室快得多。
　　以团队为基础的科学： DeepMind组建了一个由十名世界级人才组成的团队，他们可以在几年时间里专注于解决问题，这在学术界或制药业是不可能的。
　　他同时看到了DeepMind的不足： 他们内部没有湿实验室。因此，当他们不得不从外部实验室获取新数据时，迭代时间显著放缓。
　　实习结束后，Raphael回到斯坦福大学，将他的注意力集中在RNA结构预测的挑战上。大多数人认为这个问题不适合人工智能：DeepMind和CASP有超过10万个蛋白质结构来训练模型，而Raphael只有18个RNA结构可供研究。
　　尽管数据严重缺乏，Raphael还是开发了非常聪明的技术，为RNA结构预测建立了最先进的深度学习模型。2021年8月，他的研究成果《RNA结构的几何深度学习》登上了《Science》杂志封面。
　　Raphael的核心见解是，几何深度学习技术可以以旋转等变的方式表示分子的3D坐标。简单地说，输入结构的3D形状的任何转换在输出端都会被等价转换。这一极具创造性的机器学习进步使学习一个只有18个结构的最先进的模型成为可能，这是该领域大多数人认为不可能的壮举。
　　当回想起最初的研究时，Playground Global普通合伙人Jory Bell认为＂单凭AI就足以让人印象深刻，即使没有数据平台，Atomic也是值得投资的。＂
　　很明显，这种技术具有深远的商业前景——该模型为靶向和设计RNA的主要瓶颈之一提供了潜在的解决方案。对于靶向RNA的药物设计人员和开发下一代先进疗法的工程师来说，这可能意味着新范式的崛起。
　　DeepMind的经历也启发他的创业之旅，让机器学习工程师和结构生物学家紧密合作，利用RNA与人工智能的完美契合，生成大量数据，并根据良性循环为模型提供数据。
　　04、Atomic AI的愿景
　　在新冠肺炎期间，随着辉瑞/ BioNTech和Moderna开发了使用mRNA分子编程细胞生产新冠抗原的疫苗，分子生物学成为世界各地人们茶余饭后的话题。
　　尽管mRNA疫苗技术成熟已经发展了几十年，但像Moderna能在短时间内（ 42 天的时间）从序列中辨别出需要的突变，离不开计算设计的发展。
　　这个故事强调了mRNA的两个关键特性:
　　1.mRNA是可编程的。 在信使RNA序列中编码任何所需的蛋白质产物是可能的。一旦获得有关COVID病毒的分子信息，就可以利用现有技术快速设计出新疫苗。
　　2.mRNA的产生是一个平台。 为合成和制造一种mRNA疫苗而建立的基础设施可以立即用于另一种mRNA疫苗。
　　RNA在细胞内信息流中的中心地位也使其成为一个有前途的治疗靶点。这种逻辑与mRNA疫苗相反——mRNA疫苗引入RNA分子来促进蛋白质的产生，而RNA靶向药物的主要目标之一是抑制RNA分子转化为导致疾病的蛋白质。
　　RNA已准备好在未来的医学中发挥核心作用——无论是作为药物靶点还是作为一种新疗法，因此人们需要对RNA结构有更深入的了解。结构和功能在生物学中是不可分割的，RNA也不例外。
　　在最近一篇关于RNA靶向药物发现的综述中，该领域的领军人物写道:＂精确的RNA结构模型是设计或发现调节其功能的小分子的关键。＂而Raphael的模型也在文中被强调为最先进的RNA结构预测AI方法。
　　通过将RNA作为靶点，MYC和KRAS等不可药物靶点可以被重新审视。目前，小分子和抗体只针对人类基因组的0.05%，这意味着大多数疾病没有明确的药物结合位点。
　　虽然Raphael最初开发的AI模型已经是最先进的，但作为一个精确设计的引擎，Atomic可以将RNA药物的发现提升到一个新的水平。
　　05、数十亿美元的分子生意
　　然而，并非每一项科学突破都是可投资的机会。但我们相信，Atomic AI有潜力通过实施现代科技生物商业模式来建立一个数十亿美元的业务。
　　要了解现代生物技术商业模式的不同之处，了解传统生物技术模式是很有用的。
　　加密货币经常被比作赌场，但在中本聪发布比特币白皮书之前，生物技术投资就是终极版老虎机。 的生物技术公司如果有一种有前景的疗法，并在第一和/或第二阶段试验中取得成功，通常会上市，以资助更昂贵的第三阶段试验，而投资者则押注于这些疗法在这些试验中的成功。结果接近两个极端：如果该疗法通过了第三阶段，股价就会飙升。如果失败，股票就会暴跌。
　　风险是值得的，因为结果可能是巨大的。作为世界上收入最高的药物，艾伯维的Humira仅在2020年就实现了198亿美元的收入。辉瑞公司的Lipitor终身销售额超过1500亿美元，尽管其专利于2011年到期，但每年仍有20亿美元的销售额。凭借其基于mRNA的COVID疫苗，Moderna在2021年实现185亿美元的营收，净利润达122亿美元。
　　因此，投资生物技术公司的明智方法，无论是在公开市场还是在风险投资组合中，都是建立一个多元化的投资组合。许多公司会失败，但那些成功的公司可以让投资组合翻很多倍。
　　Atomic AI的模型是不同的，我们认为它在某些方面更胜一筹：
　　Atomic AI将投资组合内部化 ：Atomic AI计划在未来几年内开发数百种可药物的RNA结构和治疗设计，而不是开发一种治疗方法以成为投资组合的一部分(或成为大型制药公司的收购目标)。一家单一资产的生物技术公司相当于把你所有的筹码都押在一个赌注上。Atomic AI的技术改变了这一策略，使人们可以进行数百次较小的押注，创建更多样化的期权投资组合。
　　Atomic AI可以提高效率，降低成本 ：通过更好地理解RNA分子的结构，Atomic AI应该会达成更高的成功率，并且通过使用AI取代科学家团队进行试验和错误，它应该能够更快、更便宜地识别靶点并设计基于RNA的治疗方法。
　　Atomic AI是一家平台公司 ：平台公司专注于一种技术方法或系统，使他们能够制造多种新药。像Atomic AI这样的科技生物创业公司的独特之处在于它们的深度集成。建立一个将干、湿实验室结合起来以实现更快迭代周期的组织的能力是Raphael最初创建Atomic AI的原因。
　　当然，大量药物的全流程研发对于一家A轮融资公司来说是非常昂贵的。将一种药物推向市场可能需要10-15年的时间，平均花费9.85亿美元，如果再乘以100，你会发现Atomic AI在A轮融资中筹集的3500万美元杯水车薪。
　　于是，该公司计划在近期与制药公司合作，预期产生三种收入:
　　预付款： 每个目标通常为500 - 100万美元，多靶点授权协议最高可达1.9亿美元(注：指罗氏和Arrakis合作开发靶向RNA的小分子疗法）。
　　里程碑付款： 当药物达到一定的开发、监管和里程碑时，制药公司向被许可方支付费用。这些可能高达20亿美元（注：Genentech与Skyhawk合作开发调节RNA剪接的小分子药物），但可能需要很多年才能实现。
　　专利费： 如果一种药物进入市场，被许可方可以从销售中获得版税，通常在5-10%的范围内。
　　治疗SMA的小分子RNA靶向药物Evrysdi在2021年产生了5亿美元的收入，预计到2024年每年将产生17亿美元的收入。假设该药物在专利到期前10年上市，像Risdiplam这样的单一药物的前期、里程碑和特许权使用费可能为Atomic AI带来近20亿美元的收入。（750万美元预付款、保守估计为5亿美元的里程碑付款以及为10%的专利费）。
　　Atomic AI希望识别出数百种可成药的RNA结构，即使提前支付20-50个靶标的费用，也能提供足够的收入来扩大业务规模，更不用提在多个疗法上获得里程碑和特许权使用费对于扩大业务的作用。此外，由于其结构数据库对靶向和设计RNA都很有用，它也应该能够通过与制药公司合作来设计更好的基于RNA的疗法来产生收入。
　　举个例子，它可能有助于设计更有效载荷的药物——在每种药物中包装尽可能多的RNA——以降低制造成本。另一方面，它可能有助于设计不需要冷藏的mRNA疫苗，就像Moderna的COVID疫苗一样，提高稳定性并降低物流成本。
　　RNA靶向药物和RNA疗法设计的结合使Atomic AI的业务进一步多样化，并在某种程度上构建了具有两种风险的产品:
　　从0到1：开发RNA靶向的小分子药物，针对在Atomic AI解锁RNA结构之前无法用药的靶点。
　　规模化：提高现有基于rna的疗法的表现，如效率和稳定性，这意味着Atomic AI可以在短期内产生现金流。
　　随着平台的成熟，Atomic AI的愿景是扩大药物发现管道的所有权。这是一条成为划时代公司并跻身15家市值超过1000亿美元的生物技术公司之列的必由之路。(Vertex以800亿美元排名第16，Moderna以750亿美元排名第19)
　　06、Atomic AI和三个问题
　　当我们投资时，我们会问三个问题：要做成有多难？它能创造多少价值？那又怎样？
　　Atomic AI回答了这三个问题。
　　1.有多难?
　　RNA结构预测位于AI和生命科学的交叉领域，其难度可想而知，但Atomic AI的成果推动了这两个领域的前沿发展，以至于登上了《科学》杂志的封面。Atomic AI能够在数据更少的情况下做到类似于DeepMind对蛋白质所做的事情。
　　Founders Fund的John Luttig认为，风投机构需要特别擅长应对四种风险：
　　研发风险——这项技术能被开发出来吗？
　　创始人风险——这个团队能成功吗？
　　愿景风险——这个想法会变得巨大吗？
　　宏观风险——这家初创公司会在2030年的政治、经济和竞争环境中胜出吗？
　　在这一点上，Atomic AI也很突出。Atomic AI已经建立并继续迭代尖端技术。没有哪个创始人或团队更适合解决这个问题。如果他们这样做了，就会有100亿美元以上和1000亿美元以上的结果。更有效的药物总是有市场的——纳斯达克生物技术指数(Nasdaq Biotechnology Index)在过去一年的表现明显优于纳斯达克指数，回报率为6.5%，而大盘指数下跌了21.2%。
　　当然，艰难意味着风险。特别是对于Atomic AI来说，最大的公开风险是他们还没有将任何资产授权给制药公司。
　　而就算获得授权，Atomic AI也有可能无法产生成果，这将限制公司的前期收入，并严重阻碍公司签署未来授权协议的能力。即使在成功的情况下，Atomic AI也需要很多年才能看到里程碑和版税。
　　除了授权之外，Atomic AI目前也不具备足够的资本来拥有更多自有药物管线。
　　最后，任何一家人工智能公司，甚至可能是任何一家公司，都面临通用人工智能（AGI）带来的生存风险。AGI消除了将技术垂直特定应用的需求。如果有一个模型统治所有模型呢?这不是我们太担心的风险，也不是Atomic AI特有的风险，但值得一提。
　　2.它能创造多少价值?
　　这是一个很容易回答的问题，前文详细讨论过了。如果Atomic AI能够发现小分子可药物化的RNA结构，并将资产授权给制药公司，它将能够为每种药物产生500万至20亿美元的收益。如果它的研究成果使药物进入市场并取得商业成功，它将从这种成功中获得分成，而它的合作伙伴则承担药物开发的高额成本。如果它能识别出更便宜、更高效、更稳定的基于rna的药物设计，合作伙伴将为这些属性买单。
　　问题是，随着时间的推移，他们是否能够在内部建立更多的管道，我们认为这就是100亿美元和1000亿美元结果之间的区别。
　　3.那又怎样?
　　如果Atomic AI成功了，它会以一种有意义的方式改变世界的发展轨迹吗?
　　在这方面，答案是肯定的。如果Atomic AI取得成功，它可能会通过将75%以上的癌症涉及到的MYC和KRAS基因作为药物靶点来帮助治愈癌症。它设计的其他疗法可能有助于治愈或治疗任何目前无法治愈的导致人类痛苦和死亡的疾病。即使是目前只能通过手术或注射来治疗的疾病，也可以通过更有效的药物来进行更无痛的治疗。即使在一个稍微不那么重要的案例中，Atomic AI也可以帮助解决限制现有mRNA疗法有效性和覆盖面的冷链或成本挑战。
　　正如Raphael向我们解释的那样，找到正确的锁＂可能是拯救数百万人生命的关键＂。
　　参考链接：
　　https://www.notboring.co/p/atomic-ai-unlocking-rna
　　—The End—