股价跳水难挡新药研发热潮，黑马药企脱颖而出

　　过去的2022年，全球生物医药行业经历近20年以来一段少见的低谷发展期，中国的生物药企，亦难脱离大势，表现在资本市场上，不少企业股价遭遇深度调整。以港股中生物科技企业为例，企业全年股价出现下跌的比比皆是，甚至还有出现股价腰斩一半以上的。
　　面对严峻的外部环境，中国一些生物药企在加快调整自身的业务，如出售厂房、授权产品对外开发，目的是储备足够多的粮草、过寒冬。与此同时，也在提高研发效率，如砍掉一些研发管线，聚焦优势管线。
　　面对外部寒冬，哪些药企还在逆势构筑创新研发的护城河？专利是药企布局创新药护城河的重要部分。开发一款创新药，若没能及时进行相关的专利布局，创新成果将无法受到保护，也会大大降低创新成果的经济价值，甚至造成毁灭性打击。与此同时，专利也是衡量一家企业是否具有创新性的关键指标之一。
　　第一财经记者联合智慧芽，根据专利数据筛选出了生物医药行业前100家公司，调研结果显示，2022年生物医药行业技术研发仍处于活跃水平，老牌药企在尝试技术转型，还有一些新创立的公司，在医药研发的空白领域取得了突破。
　　2022年行业研发活跃，扎堆热门赛道
　　我国生物医药行业起步晚，发展时间尚短，整个行业腾飞始于2015年后的中国药政改革，其中之一就是药品审评审批制度改革，药企们的研发热情大大被点燃，再加上资本市场的助燃，2015年至2021年，成为了中国生物医药行业高光时刻。几年间，大批生物药企如雨后春笋般成立，大量创新人才从跨国药企回流本土初创企业，创新药企们享受着资本市场高溢价估值盛宴。然而到了2022年，伴随着外部环境的趋冷，生物医药行业的资本寒冬显现。
　　资本市场是生物药企重要融资渠道，资本市场的景气度直接影响到药企的再融资进程，间而会影响企业的研发再投入。面对2022年的资本寒冬，中国的生物药企在研发上出现了哪些新的变化？
　　来自智慧芽的统计数据显示，2022年，中国生物医药产业的研发活动仍处于稳定的活跃水平。从研发产出来看，中国主体的发明专利申请量在过去12个月（2021年12月至2022年11月）中同比增长了19。6，达到50946件，高于全行业增速约7个百分点；发明专利授权量达到23790件，同比前一年增速达到13。6。
　　从技术研发领域看，抗肿瘤药及免疫用药目前是最热门的赛道，中药和生物制品热度增加。尽管抗体、双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）、细胞和基因治疗、RNA等创新生物疗法层出不穷，但小分子化药仍是主流。
　　历经几年来的发展，我国药企整体的研发实力有了很大飞跃，但不可回避的是，竞争同质化、热门靶点扎堆的现象仍不能忽视。国家药监局药品审评中心于2022年4月发布的《中国新药注册临床试验进展年度报告》（2021年）显示，按化学药、生物制品和中药分类，从近三年数据分析，化学药和生物制品的新药临床试验占比较高，年均分别为54。6和40。4，药物作用靶点在近三年中均相对集中，其中PD1和PDL1尤为突出，适应证也主要集中在抗肿瘤领域。从试验分期分析，PD1和PDL1靶点期临床试验的比例亦高于其他靶点。
　　老牌药企包揽专利申请量以及授权量前三
　　2022年专利申请量以及授权量位居行业前三的，均被三家老牌药企所包揽，分别是江苏恒瑞医药股份有限公司（600276。SH）、正大天晴药业集团股份有限公司、广东东阳光药业有限公司。
　　具体来看，江苏恒瑞医药股份有限公司（包括全资子公司上海恒瑞医药有限公司在内）2022年累计专利申请量以及授权量分别高达840件、317件，在行业中遥遥领先于其他企业。
　　位列行业第二的是正大天晴药业集团股份有限公司，其2022年专利申请量以及授权量分别为297件、154件。
　　位列行业第三的是广东东阳光药业有限公司，2022年专利申请量以及授权量分别为231件、113件。
　　在过去很长一段时间，中国药企曾被质疑是轻研发、重营销，绝大多数的药企属于仿制药企业。从2015年后，中国医药行业审评审批制度的改革、药品集中带量采购政策的推进，这些对中国药企的发展产生了深远影响，前者在鼓励药企创新研发，后者在推动仿制药以及专利过期原研药降价。据国家医保局公布的最新数据显示：国家组织集采7批294种药品平均降价超50。
　　事实上，包括恒瑞医药、正大天晴、东阳光药在内的老牌药企，这几年来，其仿制药业务利润皆受到不同程度的冲击。以恒瑞医药为例，受集采等因素影响，2021年业绩罕见出现负增长，当年归属于上市公司股东的净利润同比下降28。41，而公司上一次业绩负增还是发生在2002年。
　　近年来，不少老牌药企都在加码研发，试图向创新药企转型。如恒瑞医药方面，2022年前三季度，公司研发费用是34。98亿元，占公司营业收入比例22左右。
　　恒瑞医药方面对第一财经记者表示，该公司先后在中国、美国和欧洲等设立了研发中心或分支机构，打造了一支5000多人的规模化、专业化、能力全面的全球研发团队。目前，公司已有瑞维鲁胺、达尔西利、卡瑞利珠单抗等11个创新药获批上市，公司引进的1类新药林普利塞也于近期获批上市，另有60多个创新药正在临床开发，260多项临床试验在国内外开展。同时，依托遍布全球的创新体系，公司稳步推进创新药国际进展，目前已开展的国际临床试验近20项，并积极推进具有自主知识产权的创新药海外授权，努力推动创新出海。
　　再如正大天晴，其母公司中国生物制药（01177。HK）在港股中披露的公告显示：2022年上半年，中国生物制药研发总开支约人民币21。92亿元（2021年：约人民币18。81亿元），占集团收入约14。4（2021年：约13。1）。
　　中国生物制药表示，鉴于国家集采政策形势对仿制药的潜在影响，该集团从创新和市场价值角度重新评估和优化了在研产品线，更加聚焦于创新度高、市场潜力大的产品。该集团也持续加大对创新研发设施、人员和项目的投入，创新药收入占比预计于2022年达到24。展望未来，该集团计划创新药收入将在2023年突破100亿人民币大关，创新药收入占比进一步提升。力争于2030年成为世界级创新医药集团，达到1000亿港币的收入目标，其中创新药占到收入6成以上。该集团将聚焦肿瘤、外科镇痛、肝病、呼吸系统等四大治疗领域，通过自主研发和业务发展双轮并行，以创新带动发展。
　　从资本市场表现看，在过去的2022年，恒瑞医药A股股价（后复权）累计跌幅为23。73；中国生物制药在港股的股价累计跌幅为14。19。
　　网红生物科技企业比拼专利申请
　　中国本土生物医药行业的蓬勃发展，生物科技企业的崛起是不可忽视的力量。
　　从2018年4月起，港交所以及科创板相继打开闸门，允许未盈利生物科技企业上市，这一创新性举措，解决了未盈利生物科技企业融资困难的问题。截至目前，港交所以及科创板已迎来了大批量生物科技企业上市。以港股市场为例，总市值（截至2023年1月17日）居于前四大的生物科技企业分别是百济神州（06160。HK）、信达生物（01801。HK）、君实生物（01877。HK）、康方生物（09926。HK），总市值分别高达2243。37亿港元、645。99亿港元、433。94亿港元、408。75亿港元。
　　智慧芽数据显示，2022年，这四家发明专利申请量（包括控股子公司内）最高的是百济神州，达到242件，较2021年增加了87件，其次是信达生物，数量是140件，较2021年增加了51件；再次是康方生物，数量是104件，较2021年增加了19件；最后是君实生物，数量是94件，较2021年增加了30件。
　　从专利授权量看，2022年，授权发明专利最多的反而是信达生物，达到67件，之后分别是百济神州、康方生物、君实生物，数量分别为58件、27件、6件。
　　君实生物方面对第一财经记者表示，该公司的发明专利申请数量2022年较2021年有所增加，主要倾向于围绕产品的生命周期各个阶段进行专利布局，包括从化合物、制剂、制备工艺、适应证、联合用药等多角度进行布局。经过过去10年的药物开发技术积累、转化医学领域的深入探索以及新型药物类型平台的搭建，公司通过源头创新以及合作开发等形式，已成功开发出极具市场潜力的药品组合。截至目前，公司在研管线超过52项，其中2022年以来已有10多款药物获准进入临床试验（包括3项中美双报）。公司将继续围绕未被满足的临床需求，力图在创新疗法、创新药物的发现、研发、生产和商业化等方面继续取得源头创新性、突破性进展。
　　君实生物方面亦表示，相比于申请量，授权量偏少，主要有以下几个方面原因：一是公司专利并未进行加速审查的步骤，因此都是按照正常审查流程进行，一般从申请到公开需要18个月，进入各个国家之后开始审查，不走加速审查通道的话，总计需要35年时间获得授权。专利要获得授权，必须满足当地的法律要求，比如新颖性、创造性、实用性等，而授权的成功率也由很多因素决定，比如授权的范围等。
　　从2022年上半年看，上述这四家企业的研发支出仍处于增加趋势中。其中，百济神州的研发费用最高，达到50。16亿元，与上年同期相比增长20。82，研发投入用于产品管线的临床前研究、临床试验、合作研发等。2022年11月份，在与投资者交流中，百济神州管理层表示，目前公司有超过50个临床前项目，其中一半有潜力成为同类最佳或同类首创。公司预计20222023年将10款临床前项目推进临床阶段，2024年后每年推进10款临床前项目进入临床阶段。
　　信达生物的研发支出为11。74亿元，同比增长20。55，该增加主要由于临床前试验、临床试验及其他相关研发活动的开支增加；及伴随相关研发部门扩大导致员工成本增加所致。
　　君实生物的研发费用为10。62亿元，同比12。14。公司表示，报告期内，公司根据研发进程持续推进研发项目，通过自主研发以及合作开发权益引入等形式不断丰富和拓展在研产品管线，快速推进现已进入临床阶段的项目进度并积极储备和推动临床前项目的开发。
　　康方生物的研发支出是5。95亿元，同比增加5。66，公司亦表示，报告期内，其对候选药物的临床开发计划进行了审查和优先排序，战略性集中更多资源快速推进该等后期或注册试验阶段的临床项目，包括AK104联合化疗治疗一线胃癌、AK104联合化疗治疗一线宫颈癌、AK112（PD1VEGF）、AK101（IL12IL23）及AK102（PCSK9）多个III期项目，以及AK117（CD47）等IbII期项目。
　　2022年全年，百济神州、信达生物、君实生物、康方生物港股股价（后复权）累计分别跌16。65、30。57、16。38、26。47。进入2023年后，一些公司股价有所反弹。其中反弹幅度最大的是百济神州以及信达生物，截至2021年1月17日，股价累计涨幅均在两成左右。
　　黑马企业在逆势突围
　　在2022年的专利布局中，出现了部分黑马企业，虽然知名度不及上述企业，但在专利布局上却可圈可点。其中，值得关注的两家企业分别是华领医药技术（上海）有限公司（02552。HK）以及北京加科思新药研发有限公司（01167。HK）。
　　智慧芽数据显示，2022年，华领医药以及加科思的专利授权量分别为31件、25件。但从2022年申请发明专利总价值看，华领医药排名第一，加科思排名第四。
　　智慧芽方面介绍称，专利价值是其对专利的系统性价值评估结果，可以很好地反映专利作为企业技术产出的综合价值。智慧芽专利价值评估体系采用市场法估值方法、运用机器学习手段，通过对全球1。7亿专利数据进行深度加工和计算，采用技术价值、法律价值、市场价值、战略价值、经济价值这5大维度共计80多个指标计算得到估值数据。
　　2022年全年，华领医药、加科思股价（后复权，下同）累计跌幅分别为1。32、63。93。进入2023年后，两家公司也出现反弹，截至1月17日，股价累计涨18。18、17。02。
　　华领医药由前罗氏中国研发中心首席科学官、董事陈力于2010年创立。华领医药旗下葡萄糖激酶激活剂（GKA）华堂宁（多格列艾汀片）于2022年9月30日获得国家药监局上市批准，用于治疗2型糖尿病，单独用药或者与盐酸二甲双胍联合使用，配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，这是全球范围内首个获批上市的葡萄糖激酶激活剂（GKA）药物，不仅填补了2型糖尿病在该领域的研发空白，也是过去十年来首个糖尿病领域全新机制的原创新药。
　　纵观过去百年全球降糖药物发展史，存在九类降糖药物，包括两种注射类激素药物胰岛素和GLP1，以及7种口服药物。然而，这些药物都未能从根本上解决胰岛功能不断恶化、糖尿病不断进展的问题，欧美主要市场对于糖尿病的病因也多归咎于肥胖症，但实际上，在我国很多糖尿病人也并不肥胖。因此，从根本上了解血糖异常的核心因素，从源头上治疗糖尿病，就还要回到最基本的生理学上，来探究血糖的内稳态调节系统。
　　在华领医药启动华堂宁项目的时候，全球范围内已经有大约8款葡萄糖激酶激活剂候选药进入到II期临床阶段，但最后都尚未开发成功。因为糖尿病创新药研发投入大、时间长、不确定性高等原因，巨头公司停止了前进的步伐。罗氏集团也因为战略调整的原因，终止了全球糖尿病领域的药物研发。陈力表示，华领医药主要将从联合用药、拓展适应证、拓展市场这三个方面来挖掘市场潜力。
　　根据华领医药2022年半年报，公司正在开发的10个产品中，有一半的产品计划用于糖尿病方面的治疗。
　　加科思则致力于在已验证的肿瘤信号通路中，针对尚未成药的靶点开发全球首创新药，通过与跨国药企达成对外授权交易获得全球市场份额。目前已围绕RAS、P53、RB、IO、MYC及肿瘤代谢这六大肿瘤信号通路，布局了十多个在研项目。其中SHP2、AuroraA等项目均以全球前三的速度进入临床试验。
　　加科思方面对第一财经记者表示，公司成立7年以来，全球专利申请数量超过300项，通过优先布局、全面防御、组合管理、严格风控的专利策略，为加科思所研发的全球首创新药提供了完整的专利保护体系。其中，优先布局是指围绕重点分子，及早及时提交国际专利申请，占据时间和空间优势；全面防御是指针对竞争激烈的靶点，早期布局防御型申请，形成一定的独占范围；组合管理是指利用专利组合，对创新药进行生命周期管理，延长保期限；严格风控是指伴随研发全程实时进行FTO（自由实施），从而控制和排除风险。