性经验如何长期改变大脑内部状态？科学家首次发现关键神经环路

　　一次性行为本身虽然短暂，但却会对行为造成长期的影响 。动物研究已经发现，性经验可以引起社会行为相关神经回路的长期改变，并影响社会信息区分、交配、打斗和照顾幼崽等本能行为。 一个典型的变化是，雄性和雌性小鼠在成功交配后通常都会失去交配兴趣，进入持续数个小时至数天的性饱足状态 。
　　性经验是如何引起大脑状态变化的？ 是否有特定的神经环路编码性饱足状态，进而长期影响个体行为？
　　2023 年 2 月 10 日， 北京脑科学与类脑研究中心 李莹 实验室 在  Science  发表题为   Hyperexcited limbic neurons represent sexual satiety and reduce mating motivation  的研究长文，系统研究了这些问题。 该研究首次在小鼠大脑边缘系统的终纹床核中发现可以持续编码过往性经验的神经环路，阐明性经验如何影响两性动物对不同社会信息的编码以及交配动机，为理解大脑如何编码动机状态并影响本能行为抉择这一重要科学问题提供了新见解 。
　　研究团队首先明确了是哪种行为导致了小鼠的性饱足。为此，他们设计了雌雄小鼠经历多次插入但没有经历射精的对照组，发现对照组没有表现出性饱足，这表明 射精是驱动两性性饱足状态的关键事件 。
　　接下来便 以射精为切入点，研究两性小鼠性饱足状态的神经机制 。
　　研究人员发现 射精是驱动两性性饱足状态的关键事件 ， 该事件可以选择性激活 BNST 中表达 Esr2 的神经元（BNSTEsr2） 。通过在自由运动的小鼠中进行钙成像发现，BNSTEsr2 神经元在雄性动物射精以及雌性动物感受到射精时均被强烈激活，而在交配的其他阶段没有明显反应。相反，该区域中另一群表达 St18 的神经元（BNSTSt18）主要在社交嗅探和其他交配过程中被激活，在射精时没有明显反应。有趣的是， 射精结束后，雌雄小鼠中均有约一半的 BNSTEsr2 仍保持较长时间（15-30 min）的自发活动增强，提示这类神经元可能持续编码成功交配后动物内部状态的改变 (图 1)。
　　图 1. 射精选择性激活两性 BNSTpr 中表达 Esr2 的神经元。
　　(A) 部分射精时被激活的 BNSTEsr2 神经元，在射精结束后仍被持久激活。(B) BNSTSt18 神经元在两性中都在射精以外的交配行为中选择性激活。
　　为进一步研究 BNSTEsr2 神经元是否持续编码个体性饱足状态, 研究人员对两性小鼠的 BNSTEsr2 神经元钙活动进行长时程追踪，全面比较了雌雄鼠在成功交配不同阶段以及交配动机恢复前后的自发放电情况。结果表明， 两性小鼠仅在性饱足状态下表现出更大幅度和更高频率的自发钙活动，并在整个性饱足期持续数天 。
　　在达到性饱足的两性小鼠中，利用化学遗传学方法抑制 BNSTEsr2 神经元活动，能在短时间（30 min 以内）恢复其交配能力。而 通过 Caspase3 选择性杀掉雄性小鼠的 BNSTEsr2 神经元，小鼠能够持续交配数天，即无法达到性饱足状态 。 相反，在嗅探阶段而不是交配开始以后激活 BNSTEsr2 神经元可以抑制正常雄性小鼠交配起始，这些发现进一步表明 BNSTEsr2 神经元在抑制交配动机而不是交配动作方面发挥了重要的作用 (图 2)。
　　图 2. 早期嗅探期间 BNSTEsr2 的光遗传学激活选择性地抑制了雄性的交配意图。
　　为了解 BNSTEsr2 神经活动持续变化的机制，研究人员使用全细胞膜片钳方法，分别在无性经验、性饱足和交配能力恢复的两性小鼠中，记录了 BNSTEsr2 神经元的电生理特性。实验发现， 与无性经验和交配能力恢复的小鼠相比，处于性饱足状态小鼠具有更多 BNSTEsr2 神经元表现出更高兴奋性 。进一步研究发现，处于性饱足状态下的雄性小鼠 BNSTEsr2 神经元会表达更多 Hcn1 通道，而该现象在雌性小鼠中并不显著。 使用 CRISPR/Cas9 技术在 BNSTEsr2 神经元选择性敲除 Hcn1 基因，雄性小鼠表现出明显的性饱足状态缺失  (图 3)。
　　图 3. CRISPR/Cas9 介导 BNSTprEsr2 神经元中 Hcn1 敲除后，雄性小鼠能够持续交配。
　　综上所述， 该工作在揭示性经验如何引起大脑内部状态改变这一重要科学问题方面取得了重要突破 。 这项研究帮助我们理解短暂经验在大脑中持久表征的神经机制，以及这种表征如何长期影响动物行为。此外，该工作还发现短暂性经验可以引起神经元中的离子通道表达的变化，为我们理解性经验如何引起大脑持久改变提供了一个全新的角度。
　　图 4. 结合行为状态提出的 BNSTEsr2 神经元活动变化模型和分子机制
　　该研究工作由北京脑科学与类脑研究中心 李莹 实验室完成。北京脑科学与类脑研究中心自招 博士后 周小娟 、博士 李昂 、技术员 弭雪 为该论文的 共同第一作者 ， 李莹研究员为通讯作者 。
　　对于接下来的研究展望，李莹研究员介绍道：＂性经验还会引起其他本能社会行为的长期改变，如母性行为、打斗行为等。这些变化在雌雄鼠中有很大差异，背后的神经机制是什么并不清楚。＂我们期待，今后的研究为我们揭开性经验与长期行为改变之间的更多联系。
　　李莹
　　该研究工作受到以下基金的支持：
　　STI2030–重大项目 2021ZD0203900 (Y.L.)
　　欧洲人类前沿科学计划（HFSP）CDA00005 (Y.L.)
　　国家自然科学基金 32071012 (Y.L.)
　　北京市科技新星计划 Z191100001119084 (Y.L.)
　　中国博士后科学基金奖 2021M700454 (X.M.T)
　　北京脑科学与类脑研究中心 成立于 2018 年 3 月 22 日，是北京市重点推进建设的新型研发机构之一，由北京市政府与中国科学院、北京大学、清华大学、北京师范大学、中国医学科学院、中国中医科学院等单位联合共建，实行理事会领导下的主任负责制，饶毅和罗敏敏任联合主任，建立协同创新、科学高效的运行机制，结合北京「全国科技创新中心」的战略定位，重点围绕脑认知基本原理解析、认知障碍相关重大疾病、类脑与脑机接口、共性技术平台和资源库建设等方面开展攻关，实现前沿技术突破，产出一批重大原始创新成果，成为国际一流的脑科学与类脑研究研发机构。
　　李莹实验室正在招收具有神经生物学、计算机科学、生物学相关背景，对神经生物学感兴趣的学生、技术员、博士后和助理研究员，有意者请将申请材料（个人简历和相关材料）发送至： 李老师（liying@cibr.ac.cn） ，邮件标题请标明： 应聘职位+姓名
　　原文链接：
　　https://www.science.org/journal/science.
　　参考文献
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