胶原蛋白行业深度报告胶原蛋白蓝海市场，一超多强格局形成

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　　报告出品/作者：兴业证券、代凯燕、金秋、宋婧茹
　　以下为报告原文节选
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　　一、生物活性赋能多重场景，重组胶原助力产业化进程
　　1.1、胶原蛋白优势渐显，应用场景有望拓宽
　　胶原蛋白因其优异的生物活性优势，逐渐从各大生物材料中脱颖而出。随着人的年龄增长，肌肤弹性来源的真皮层代谢能力衰退，老化而失去光泽、出现皱纹;于是行业研发出各类填充物以恢复皮肤状态，其分为非生物材料与生物材料（肉毒杆菌毒素、胶原蛋白及玻尿酸等）。其中与玻尿酸同样具有保湿功能但同时也具有生物相容性、低抗原活性，以及止血、美白功能的胶原蛋白材料有望得到进一步应用。
　　1.2、生物活性大分子，胶原蛋白为细胞中＂床的弹簧＂
　　胶原蛋白是广泛存在于哺乳动物的皮肤、骨骼、眼睛、肌腱等部位中的纤维状、大分子蛋白质分子，由结缔组织细胞和其他细胞（如肝脏、肺、脾及脑组织细胞）所分泌，约占人体蛋白总量的 25%-30%（成年人体约有 3 公斤胶原蛋白），因其属于纤维性蛋白所以具有维持皮肤和组织器官形态和结构作用，如同＂床的弹簧＂。
　　胶原蛋白的分子结构呈三股螺旋，由三条多胜肽相互缠绕构成。形成胶原蛋白纤维的过程为，由纤维母细胞或其他组织的母细胞先制造出单条的多胜肽，之后三条胜肽链会相互缠绕成三股螺旋的胶原蛋白分子，胶原蛋白分子通过＂交联＂（两聚合物分子链相连接）聚合形成纤维状的胶原蛋白微纤维，其再进一步聚合成胶原蛋白细纤维，最后聚合成胶原蛋白纤维。
　　三螺旋结构为胶原蛋白活性机理所在，α链结构与氢键均为稳定结构重要因素。
　　胶原蛋白的活性，指其稳定三螺旋结构可为细胞提供必要养分、促进新陈代谢、维持骨细胞特性等功能。三螺旋中α链结构能限制多肽链转动从而稳定其螺旋结构，并使肽链具备刚性及形成折角构象；并且α链间邻近的 CO、NH 可形成氢键从而稳定胶原结构。但在胶原蛋白提取过程中，高温、酸碱均会破坏氢键并导致α链断裂从而破坏胶原蛋白正常的生物活性。
　　同时，也因胶原蛋白可激发细胞活性，并相较透明质酸具有更多的皮肤修护和抗衰老作用，目前被逐渐应用于功能性护肤及传统临床医学、医疗美容、食品，以及化妆品领域。我们分别从Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原蛋白发挥生物活性的机理进行如下研究：
　　1.3、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原蛋白各显其能，多方面为身体保驾护航根据分布位置不同，胶原蛋白应用较广泛的为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。
　　1）Ⅰ型胶原蛋白为骨组织细胞外基质的主要成分，主要维持骨结构的完整性和骨生物力学特性。占胶原蛋白总量的 80%以上，普遍存在于皮肤、骨骼、角膜等部位；通过胶原-整合素信号通道诱导骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化和促成骨细胞成骨分化，在牵张成骨中后期成骨细胞特异性分泌Ⅰ型胶原，最终Ⅰ型胶原完全成为骨基质主要成分，从而维持骨结构的完整性和骨生物力学特性。
　　2）Ⅱ型胶原蛋白主要由软骨细胞产生，通过抑制 T 细胞活化从而减缓关节磨损。
　　其主要存在软骨、玻璃体、椎间盘等位置，丝状的胶原蛋白纤维与弹性蛋白及多糖蛋白相互交织形成网状结构，为关节提供缓冲保护，为肌肤提供水分，修复损伤。目前Ⅱ型胶原蛋白产品原材料来源于猪、牛软骨、鸡胸骨。
　　3）Ⅲ型胶原蛋白较多存在于婴幼儿体内，可促进伤口愈合，减轻皮肤炎症，因而也被应用于皮肤修复领域。同时，起到维持皮肤弹性、保护血管神经、促进损伤部位恢复等作用，因而有望成未来主流专业皮肤护理应用材料。
　　1.4、技术路径上动物胶原仍占主导，重组胶原亟待技术突破
　　基因工程让胶原蛋白＂更加廉价且便捷地获取＂成为可能。胶原蛋白生产主要有动物提取法、化学合成法和基因工程法 3 种工艺。动物提取法操作简单、生产时间短、回收率高且成本较低，因而为目前主要生产技术，但会造成潜在免疫原性甚至携带病毒，安全性较差、来源受限、产量较低限制了其规模化生产应用；化学合成法在批量制备和成本控制方面劣势明显；而基因工程法不仅可避免病毒隐患、免疫排斥反应等；并且人天然形成的胶原与重组类人胶原蛋白、重组人源化胶原蛋白、重组人胶原蛋白的氨基酸序列一致性依次逐增，最终为有望实现低成本大量生产胶原蛋白，为胶原蛋白大规模产业化应用的未来方向。
　　其中，我们从目前应用最广的动物源胶原蛋白制备技术，以及作为未来应用方向的基因工程法为切入点，分析其原材料、生产过程、生物活性等因素，试图探究其工艺于当前及未来的情况。
　　动物源胶原蛋白制备技术因生产工艺相对成熟，且制备成本低，因而为目前主要生产工艺。具体工艺为先通过刮除牛、猪等动物多余组织并去除油脂，然后经过去除油脂、膨润、消化再经历离心分离、盐析、冷冻干燥等纯化步骤，最后再经过一次和二次交联得到胶原蛋白成品。该成品的三螺旋结构完整、成纤维性能佳，并能保持较好的生物学特性，并且生产相对简单，因而为目前主流生产工艺。
　　重组胶原蛋白技术，即通过基因工程将胶原蛋白中 mRNA 逆转成 cDNA，经酶切后，氨基酸序列重组于酵母/大肠杆菌，经过高密度发酵、分离、复性、纯化等工艺形成高安全性和稳定性的高分子蛋白，但目前工艺下生物活性完整度较低。目前主要生产企业为西安巨子生物、锦波生物、江山聚源、江苏创健等。
　　该方法相较动物源胶原蛋白制备技术的优劣势如下：
　　1) 优势在于：前端原料为淀粉、葡萄糖、无机盐等常见原料，成本低且生产周期短，扩产方便（发酵法生产原料的周期为 4-14 天，相较于动物源提取载体猪的养殖周期六个月更短）与人体胶原蛋白 100%相同，致敏率低（但各人体质不同仍有致敏概率）；变性温度高达 72℃，可常温运输；不存在动物源提取方法的病毒隐患。
　　2) 劣势在于：受技术所限，其产品功效会打折扣。由于其三维螺旋结构不稳定且分子量较小，其支撑效果相对较低；并且生产过程会产生内毒素，处理不当会导致过敏等副作用。
　　1.5、国内胶原蛋白公司技术与产能各异，重组胶原蛋白未来将占上风
　　规模化生产重组胶原蛋白将带来胶原蛋白原料行业变革。巨子生物可实现蛋白纯度 99.9%，并使重组大肠杆菌靶蛋白在经过一轮的加工后回收率达 90%，为行业领先水平。同时，巨子生物的胶原蛋白细菌内毒素浓度低于 0.1EU/mg，优于同以大肠杆菌为载体的锦波生物公司。 聚源、创健等公司以毕赤酵母为主要载体生产胶原蛋白，所生产的胶原蛋白以重组人源化胶原蛋白为主，蛋白表达量较高且无内毒素。目前聚源与创健仍处于原料产能扩充阶段，现有产能尚未公开。
　　重组胶原蛋白产能将迎来快速增长，未来有望超过动物源产能。产能方面，巨子生物目前胶原蛋白年产能 10.88 吨，锦波生物目前年产能约 0.1 吨，其他公司尚未形成规模产能或未披露，目前的产能总和距离台湾双美的 18 吨动物源胶原蛋白年产能仍有距离。但是，考虑到动物养殖周期长、养殖规模受限于场地等多重限制，重组胶原蛋白可通过加装厂房等方式实现规模化发酵制备胶原蛋白。巨子生物计划扩产至 212.5 吨、聚源生物 10 吨原料与产品生产基地预计 2024 投产。产品产能方面，随着巨子与其他公司扩产计划的落地，产品优势将进一步提升。
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