CD47靶点拓荒之旅，距离真相越来越近

　　PD1，十年难遇的大靶点，成就了默沙东，也吸引了无数想要逆袭的后来者。
　　在药企们的开拓下，众多免疫治疗靶点研发大步向前，并被寄予厚望，CD47靶点就是如此。
　　作为广谱靶点，CD47潜力无限。中金公司认为，随着血液瘤适应症得到初步确证，且有多款药物单药或联合在实体瘤中展现疗效，预计CD47有望成为新一代重磅靶点药物。
　　当然了，创新药研发过程，总是充满了看不见、想不到的危险。
　　目前来看，成为CD47靶点领域的默沙东并非易事。因为红细胞和血小板等细胞引起的安全性问题，一直是CD47通路药物研发的阻碍。
　　过去几年，不断有选手因难以平衡疗效和安全性问题掉队。最近的倒霉蛋，是一度被寄予厚望的ArchOncology。
　　当然，这并未影响市场对于CD47靶点的预期。因为CD47靶点四小龙吉利德、天境生物、辉瑞和ALXOncology的临床进展依然顺利。
　　四小龙作为全球CD47领域的第一梯队，已覆盖了行业最有潜力的CD47药物分子，使得后来者竞争压力巨大，这次ArchOncology的掉队也是在情理之中。
　　某种程度上，越来越多选手被出清，更突显了种子选手的价值，这意味着更大的市场空间。
　　01距离真相越来越近
　　对于CD47靶点研发来说，2023将是关键的一年。
　　1月5日，ALXOncology早早预告了其CD47单抗，在2023年的潜在里程碑节点。
　　根据ALXOncology披露信息，下半年公司将率先公布靶向CD47的融合蛋白evorpacept，针对胃癌的2期临床数据。
　　这将是CD47靶向药进攻实体瘤的重要里程碑节点。若ALXOncology研发顺利，CD47靶点的研发热度势必进一步升温。
　　相对ALXOncology，市场更关心的是吉利德Magrolimab的进展，因为其是全球研发进度最为领先的CD47靶向药之一。
　　近期的JPM大会上，吉利德为我们带来了有关Magrolimab的最新消息。
　　在演讲中，吉利德给其CD47单抗Magrolimab留出了较大篇幅。从表述来看，吉利德对其CD47靶向药物的研发信心十足。
　　根据吉利德所说，Magrolimab当前进展良好。根据实时汇集的临床数据，独立数据监察委员会给出的建议是，按照原计划继续推进临床工作。
　　吉利德预计，Magrolimab针对骨髓增生异常综合征的3期临床期中分析数据，将在今年下半年揭晓。Magrolimab的成败，将成为整个CD47靶向药研发风向标。
　　除了吉利德外，大药厂辉瑞对SIRP融合蛋白TTI622也是充满期待。在JPM大会上，其对外界展示的面向未来的管线布局中，TTI622是重要一员。
　　国内药企天境生物的进展也不慢。
　　在JPM大会期间，天境生物表示，其靶向CD47的来佐利单抗，一线治疗骨髓增生异常综合征的三期临床试验已获药监局批准，将于今年启动。若不出意外，来佐利单抗可能成为首个获批上市的国产CD47单抗。
　　结合四小龙的研发进展，CD47靶点的拓荒之旅，距离真相已越来越近。
　　02指引未来突围方向
　　四小龙的临床进展，不仅事关CD47靶点的研发预期，更决定了突围方向。
　　正如上文所说，要想在CD47靶点突围并非易事。因为CD47蛋白广泛存在于正常细胞，靶向药物难分敌我，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会误伤红细胞，这是一个棘手问题。
　　目前来看，差异化设计是关键。各大药企可以说是绞尽脑汁，各类方案层出不穷，稳居第一队列的四小龙，解题思路各不相同。
　　比如，Magrolimab从抗体亚型出发，选择的IgG4亚型在血浆中含量较低，以减少红细胞毒性，但临床结果显示这还不足以达到减毒目标。
　　天境生物的解题思路，则是在选择IgG4亚型抗体的同时，加入了降低CD47药物与红细胞的结合能力设计。
　　由于糖基化程度不一样，肿瘤细胞与红细胞结合CD47蛋白的位点不尽相同。这意味着，或许存在一款抗体，可以只结合肿瘤细胞而不结合红细胞。
　　的确如此。利用独有的技术平台，天境生物通过反向操作方式筛选出的来佐利单抗，能与肿瘤表面CD47结合但与红细胞亲和力很低。
　　这使得来佐利单抗在保留促进吞噬细胞活性和抗肿瘤药效的同时，能够最大限度减少抗体注射后带来贫血等副作用。
　　而ALXOncology则是直接放弃CD47抗体的杀伤力，只要求它发挥开关作用，以最大程度避免红细胞毒性。
　　不同解题思路，必然会带来完全不同的结果。相比于Magrolimab，来佐利单抗就展现了潜在临床优势。
　　首先，在达到Magrolimab相同剂量的情况下，来佐利单抗并不需要实行预激给药策略。
　　所谓预激给药，即采用剂量逐步递增的模式，达到清除衰老红细胞及刺激新红细胞的生成，以达到减轻贫血副作用的目的。这证明了来佐利单抗安全性更优的事实，不需要预激给药也将是其优势之一。
　　其次，来佐利单抗在当前的临床研究中，也如预期表现出很好的安全性，TRAEs多为12级。
　　也正因此，艾伯维对CD47抗体一直寄予厚望。早在2020年，艾伯维便重金引进了来佐利单抗的海外商业化权益。
　　去年8月份，出于自身战略考虑，艾伯维与天境生物调整了合作条款：
　　两家公司继续推进CD47抗体的研发，并基于特定在研新CD47抗体研发展开合作，里程碑款高达12。95亿美元。
　　随着艾伯维与天境生物合作的继续推进，来佐利单抗不仅能够在国内突围，更有望在海外市场展现价值。
　　当然了，CD47药物未来的方向往哪里走，还需要等待更多实力选手临床数据的披露。但可以明确的是，CD47药物未来的前景，一定值得期待。
　　03PD1式内卷不会上演
　　对于整个行业来说，领头羊带来希望的同时，也可能给行业释放内卷信号。
　　在国内，CD47靶点的研发，似乎出现了这一趋势，不同实力选手们都在加速布局。12月份以来，信达生物、康方生物相继公布CD47靶向药的早期研发进展。
　　在有些人看来，CD47靶点突围方向还未明确，内卷问题就已经成了新的焦虑。
　　当然，市场的焦虑有可能过头了。
　　就目前来看，虽然成药性方面取得重大的进展，但CD47靶点的研发难度依然超乎想象。
　　1月13日，据Endpoints消息，ArchOncology结束了研发抗CD47抗体AO176的临床开发，大部分员工已经离职。
　　要知道，ArchOncology一度被寄予厚望。其差异化设计的CD47单抗，在体外展现了高选择性的特点，只杀伤肿瘤细胞而不会伤害正常细胞，但它的临床试验的推进似乎还是遇到了阻力。
　　ArchOncology的折戟让人唏嘘的同时，也又一次给CD47这个大靶点敲响了警钟。
　　新药研发总是这样，风险与机遇相伴。
　　在CD47靶点领域，虽然一大批玩家涌入市场，但有人脱颖而出的同时，注定也有人会掉队。大部分产品的命运，或是退出历史舞台；只有少部分脱颖而出的选手，可能不断刷新市场预期。