2022年两项新辅助治疗研究为局部晚期直肠癌患者带来希望

　　之前，局部晚期直肠癌的标准治疗是新辅助放化疗和全直肠系膜切除（TME），然后进行辅助化疗。全程新辅助方案，即将所有化疗提至术前进行（诱导化疗后放化疗或放化疗后巩固化疗），可使更多的患者完成全身治疗，并更早地治疗潜在的微转移疾病〔1〕。根据NCCN指南，全程新辅助治疗是所有局部晚期直肠癌患者的首选方案〔2〕，多达四分之一的患者在接受全程新辅助治疗后会达到病理完全缓解，这就引出了一个问题，即有些患者是否可以避免有并发症风险、改变生活的手术〔3，4〕？
　　新泽西州罗格斯癌症研究所外科肿瘤专家、外科助理教授MariamF。Eskander回顾了2022年发表的两项研究，并指出，这些研究增加了我们关于新辅助治疗对局部晚期直肠癌患者器官保留的作用的理解：前瞻性数据支持对直肠癌患者应用全程新辅助治疗和观察等待策略，而单中心数据则支持对于选择的期或期直肠癌患者可进行新辅助免疫治疗。
　　证据体现在数字上
　　1。前瞻性OPRA随机试验
　　直肠腺癌器官保留（OPRA）试验（NCT02008656）数据于2022年8月在《临床肿瘤学杂志》（JournalofClinicalOncology）上发表〔5〕。OPRA前瞻性随机试验设计为两项独立期研究，其结果与历史数据进行比较。
　　对接受全程新辅助治疗的期或期直肠腺癌患者的肿瘤结果进行评估，并根据肿瘤反应选择观察和等待方案vs。TME。主要终点为无病生存（DFS），次要终点为无TME生存。将这些数据与接受标准新辅助放化疗和TME的历史对照患者的数据进行比较。来自美国18家医疗中心的324例患者被随机分配接受诱导化疗随后放化疗（INCTCRT；n158）或CRT随后巩固化疗（CRTCNCT；n166）。化疗方案为4个月的5氟尿嘧啶（5FU）加亚叶酸钙和奥沙利铂或卡培他滨和奥沙利铂；放化疗方案为50005600cGy放疗联合5FU或卡培他滨。
　　每组大约有四分之三的患者（INCTCRT组71，CRTCNCT组76）达到完全临床缓解或接近完全临床缓解，并给予观察和等待。在3年的中位随访中，40的INCTCRT组患者和27的CRTCNCT组患者发生了肿瘤再生长，所有患者都被推荐进行TME治疗。两组之间的3年DFS率相当：INCTCRT组为76（95CI：6984），CRTCNCT组为76（95CI：6983），与75的3年DFS率历史数据一致。然而，与INCTCRT组41（95CI：3350）的3年无TME生存率相比，CRTCNCT组的3年无TME生存率更高（53；95CI：4562）。
　　这些数据表明，很大比例的患者符合观察等待的条件，大约一半的患者可以在3年不降低生存率的情况下实现直肠保留。CRTCNCT是获得器官保留的首选方案，尽管放化疗和化疗的顺序并没有改变DFS。大多数肿瘤再生长事件发生在新辅助治疗完成后的2年内。重要的是，肿瘤再生后接受TME的患者与初次再分期后接受TME的患者有相似的结果，这表明推迟手术至肿瘤再生长时是无害的。
　　2。Dostarlimab新辅助治疗dMMR直肠癌的期试验
　　然而，错配修复缺陷（dMMR）直肠癌可能对标准的系统治疗产生耐药性，局部晚期直肠癌患者新辅助化疗后进展率很高〔6〕。2022年6月《新英格兰医学杂志》上发表了一项前瞻性期研究（NCT04165772）的数据，该研究评估了一种抗PD1单克隆抗体单药新辅助治疗在该人群的疗效〔7〕。在这项单中心研究中，16例dMMR的期或期直肠腺癌患者接受每3周一次dostarlimabgxly（Jemperli）单药治疗，为期6个月〔7〕，随后对于没有达到完全临床缓解的患者进行标准放化疗和TME治疗。研究设计见下图。
　　图1。Dostarlimab新辅助治疗dMMR直肠癌的期试验设计
　　主要终点是未接受手术的患者在完成dostarlimab治疗后12个月的临床完全缓解，以及接受手术的患者的病理完全缓解。迄今为止报道的唯一终点是新辅助治疗情况下对dostarlimab的总反应。
　　研究得到了显著性结果：新辅助免疫治疗使至少随访6个月的所有12例患者中均达到了临床完全缓解；在625个月期间，无肿瘤再生长的病例报告。大多数患者在6周时活检显示无存活肿瘤。无3级以上不良事件发生。
　　这项研究表明，抗PD1抑制剂对局部进展期直肠肿瘤比对转移性结直肠癌更有效。这可以使具有dMMR的510的直肠癌患者无需进行放化疗、化疗和手术。这些数据的持久性和可重复性还有待观察。
　　监测的作用
　　上述两项研究都强调，密切监测对于临床完全缓解但不接受手术治疗的患者至关重要。在直肠癌患者中评估临床完全缓解的方法包括内窥镜、直肠指检和影像学。在OPRA试验中，患者在完成8周（4周）的全程新辅助治疗后内被重新分期，并接受直肠指诊和乙状结肠镜检查进行再评估，频率为前2年每4个月复查一次，之后的3年每6个月复查一次。前2年每6个月进行一次直肠MRI检查，后3年每年进行一次。每年至少进行一次胸部、腹部、骨盆CT扫描以评估转移情况。
　　在免疫治疗试验中，患者接受了内窥镜检查和活检、直肠指诊、直肠MRI检查、18F氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描；并在治疗完成后每4个月行一次胸腹骨盆CT检查。这些新的新辅助治疗范式可以改变我们治疗局部晚期直肠癌的方式，使器官保留和由此带来的生活质量的益处成为现实，使更多患者在更长的时间内受益。正在进行的研究将帮助我们选择患者，并了解这些选择的长期影响。
　　参考文献：（上下滑动查看更多）
　　1。CercekA，RoxburghCSD，StrombomP，etal。Adoptionoftotalneoadjuvanttherapyforlocallyadvancedrectalcancer。JAMAOncol。2018；4（6）：e180071。doi：10。1001jamaoncol。2018。0071
　　2。NCCN。ClinicalPracticeGuidelinesinOncology。Rectalcancer，version1。2022。AccessedAugust11，2022。https：www。nccn。orgprofessionalsphysicianglspdfrectal。pdf
　　3。MaasM，NelemansPJ，ValentiniV，etal。Longtermoutcomeinpatientswithapathologicalcompleteresponseafterchemoradiationforrectalcancer：apooledanalysisofinpidualpatientdata。LancetOncol。2010；11（9）：835844。doi：10。1016S14702045（10）701728
　　4。HabrGamaA，PerezRO，NadalinW，etal。Operativeversusnonoperativetreatmentforstage0distalrectalcancerfollowingchemoradiationtherapy：longtermresults。AnnSurg。2004；240（4）：711717；discussion717718。doi：10。109701。sla。0000141194。27992。32
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　　6。CercekA，DosSantosFernandesG，RoxburghCS，etal。Mismatchrepairdeficientrectalcancerandresistancetoneoadjuvantchemotherapy。ClinCancerRes。2020；26（13）：32713279。doi：10。115810780432。CCR193728
　　7。CercekA，LumishM，SinopoliJ，etal。PD1blockadeinmismatchrepairdeficient，locallyadvancedrectalcancer。NEnglJMed。2022；386（25）：23632376。doi：10。1056NEJMoa2201445