阿尔茨海默病或成我们的结局近30年患病人数剧增，致死率超胃癌

　　9。21
　　知识分子
　　TheIntellectual
　　阿尔茨海默症前路在何方？图源：pixabay。com
　　编者按
　　9月21日是世界阿尔茨海默病日。截至2020年，中国已拥有2。6亿60岁以上的老年人，正大步迈向老龄社会。因此，我们有必要呼吁全社会都来关注阿尔茨海默病，看看从研究、医疗与社会支持等各环节如何改善阿尔茨海默病患者的处境。
　　撰文伍丽青
　　责编钱炜
　　提起阿尔茨海默病，大众更熟悉的名字是老年痴呆，但可能正是这个名字，造成了对它的普遍轻视阿尔茨海默病患者不仅有记忆力衰退的问题，还可能出现精神行为症状，比如情绪不稳、幻觉妄想等。他们甚至可能会攻击身边的亲人。
　　中国的阿尔茨海默病患者数量极大。2019年中法合作的一项研究估计，到了2050年，全国将有4250万阿尔茨海默病患者〔1〕。这意味着，我们老去后，很有可能成为其中一员。
　　近三十年患病人数剧增
　　2010年，世界阿尔茨海默病的一项报告估计，由于全球老龄化，痴呆症的经济影响将超越癌症、心脏病和脑卒中的总和，而阿尔茨海默病就占了痴呆症的60以上〔2〕。
　　过去的三十年来，阿尔茨海默病的患病人数不断增加，中国也不例外。
　　2013年发表在《柳叶刀》上的一项研究显示，1990年，全国有阿尔茨海默病患者193万；2010年，数字翻了几倍，增加到了569万〔3〕。紧接着，十年一晃而过，到了2020年，问题变得更加严峻：全国横断面研究显示，中国60岁或以上的老年人中，患痴呆症的有6，共1507万人，患阿尔茨海默病的有3。9，折合983万人〔4〕。
　　在这些患者中，女性显著多于男性不仅仅是因为女性的寿命较长，事实上，即使校正了年龄因素的差异，女性的患病风险依然显著高于同龄男性。
　　患病人数多了，死亡人数也相应水涨船高。在中国主要疾病死因排行榜上，阿尔茨海默病从1990年的第10位蹿升到了2019年的第5位，每年致死人数已经超过了让人闻之色变的胃癌〔5〕。虽然年龄标化死亡率保持总体稳定不变，但由于老龄化，粗死亡率几乎增加了2倍〔6〕。
　　图11990年至2019年中国主要疾病死因顺位变化（部分）图源：中国阿尔茨海默病报告2021
　　女性的年龄标化死亡率依然略高于男性，而城乡差异也在死亡数据上显示了出来：虽然阿尔茨海默病的患病率没有城乡差异，但是死亡率有。农村的阿尔茨海默病死亡率始终高于城市，虽然近年来差距已经逐渐缩小〔7〕，但它依然提示着经济水平、医疗条件在地区间的不均衡。
　　总而言之，回顾过去，数据并不乐观；遥望未来，随着预期寿命的延长和老龄化的加剧，问题可能会变得越来越突出。
　　2021年，北京大学发表在《中国疾病预防控制中心周报（英文）》上的一篇研究认为，中国男性的预期寿命将从2020年的74。9岁增加到2050年的81。85岁，中国女性的预期寿命更是将从2020年的80。65岁，增加到2050年的88。13岁〔8〕。
　　图280岁之后，中国阿尔茨海默病的死亡率飙升图源：Bai，R。，Dong，W。（2021）。AmericanJournalofAlzheimersDiseaseOtherDementias
　　预期寿命延长是好事，但年龄越大，患阿尔茨海默病的风险就越高。2020年，全国60岁及以上的老年人占比达18。7，到了2050年，这个比例将超过30〔9，10〕。这意味着中国阿尔茨海默病患者的数量将持续增加届时，全国预计将拥有4250万阿尔茨海默病患者，而那时候总人口很可能比现在还少〔1，10〕。谁能来照顾我们呢？
　　大脑退化，负担有多沉重
　　阿尔茨海默病有着特征性的病理改变：患者的脑组织内会出现淀粉样蛋白的沉积（又名老年斑）和神经原纤维的缠结，从而导致突触和神经元的减少，此外还会伴有脑萎缩〔11〕。
　　阿尔茨海默病往往起病隐袭、发病缓慢，在患者本人和亲友留意到症状之前，这些病变可能已经持续了许多年。但一旦出现症状，就可能在几年之内逐渐恶化。一开始，患者只是感觉到健忘（近记忆力下降），从事高智力活动的患者会出现工作能力和效率下降。
　　渐渐地，随着疾病的进展，工作能力的损害更加突出，几乎所有的认知领域都会被累及，包括计算、语言、理解、概括等，患者可能出现失语、失认、失用。他们开始忘记朋友和亲人的名字，个人生活能力受损，晚期个人卫生、吃饭、穿衣、洗漱等各个方面都需要完全地由他人照顾。所有的时间和地点感丧失，他们可能在去卧室的途中迷路，也更容易恍惚和摔倒。
　　除此之外，由于患者已经忘记了正常行为的规范，他们可能还会有破坏性的不当行为。因为他们无法清楚地表达自己的需求，孤单或恐惧时，他们可能四处游荡；无法入睡、痛苦时他们可能高声喊叫；他们难以理解外界的信息，可能将旁人的帮助误解为威胁并进行攻击〔12〕。
　　患者的痛苦自不必多说，而负责照顾这些患者的人，也承受着一般人难以想象的压力。
　　2020年底，长沙某三甲医院对阿尔茨海默病患者的主要照料者进行了调查访问〔13〕，从他们的回答中，我们或许能够更深入地理解这个病的辛酸：
　　有些患者晚上经常做噩梦，出现幻觉，大喊大叫；有些患者昼夜颠倒，晚上在家里游荡不睡觉；有些患者在家随意大小便、擅自拔除胃管藏在被窝里、把自己浑身抓出血；抹身时，患者会吐口水、打人，看护人员连自身安全都无法保证
　　阿尔茨海默病不可逆转，但能够早期识别、积极干预的只是少数。
　　20072011年，研究人员在全国6个省份进行了随机调查，发现93的痴呆症患者未被识别、治疗〔14〕。十几年过去了，这个数据没有更新，但从2021年的《中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告》可以发现，我国的治疗率依然不太理想：那些已经明确诊断为阿尔茨海默病的农村患者，依然有高达40。8的人从未服用过相关治疗药物〔15〕。
　　更有甚者，很多情况下，看护人员和家属还在采用不正规的约束治疗：戴约束手套、绑住被子、喂安眠药〔13〕
　　这些问题背后的原因现实而无奈。超过64的患者认为现有的治疗药物太贵〔15〕，而精心照顾一位阿尔茨海默病患者的看护成本，同样价值不菲。2018年，国内一项研究估计，每位阿尔茨海默病患者导致的社会经济成本平均高达1。9万美元（折合人民币约13万元）年，重头都落在了住院费用和日常看护上〔16〕。
　　治疗难题，前路在何方
　　阿尔茨海默病与年龄增长、遗传因素、脑部受损、血管因素等多种风险相关，但发病的根本原因仍然未知，因此，当下的治疗只能改善症状、延缓进程。临床上用于改善认知的常用药物主要有4款，包括3款胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏，以及1款谷氨酸受体拮抗剂美金刚〔11〕。
　　它们的治疗原理并不复杂，以胆碱酯酶抑制剂为例：乙酰胆碱是一种重要的神经递质，对大脑的警觉性、记忆力、思维判断都很重要，而胆碱酯酶抑制剂可以阻止乙酰胆碱的分解，从而提高它在神经细胞中的含量。但这些药物不能逆转阿尔茨海默病，随着疾病的发展，脑细胞产生的乙酰胆碱越来越少，巧妇难为无米之炊，这些药最终会慢慢失效。
　　所以，虽然看起来选择很多，但这些药仍然无法满足患者的需求。2019年《中国阿尔茨海默病患者家庭生存状况调研报告》显示，有超过90的患者家庭期待有更多更有效的药物〔17〕。
　　但阿尔茨海默病药物的研发，难度极高。
　　事实上，刚刚提到的四种常用药物，基本都是20年前获批的老药，最晚的美金刚也是2003年的。阿尔茨海默病药物的研发之路上，竖立着无数胎死腹中的墓碑。近几年，诸多医药巨头均有3期临床试验失败的案例，临门一脚，却功亏一篑。
　　这可能就是为什么去年FDA罕见地顶住批评声和压力，批准了史上争议最大的药物阿杜卡玛单抗〔18〕。
　　这是一款基于淀粉样蛋白假说研制的药物，这个假说认为，脑组织中淀粉样蛋白的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素，可以诱发后续的一系列病理过程。因此，如果能逆转淀粉样蛋白的沉积，似乎就会是治疗阿尔茨海默病的关键。
　　在临床试验中，阿杜卡玛单抗降低了大脑中淀粉样蛋白斑块的水平，但并未观察到受试者有明确的临床获益。之所以能够通过审批，主要是因为它带来了潜在的可能。至于它是否能成为阿尔茨海默病患者的新希望，还没有人能保证。
　　图3阿杜卡玛单抗图源：medpagetoday
　　今年，阿尔茨海默病领域爆出的淀粉样蛋白相关论文造假丑闻，更是火上浇油，引起了激烈的讨论。不过，尽管舆论影响巨大，但2006年那篇造假论文，涉及的是一个不那么主流的蛋白A56，因为很少有人能重复造假的结果，所以后续研究不多，不至于动摇阿尔茨海默治疗的根基〔19〕。
　　虽然困难重重、过去10年有超过100种疗法宣告失败，但值得高兴的是，依然有源源不断的新靶点药物在涌现。更多的抗淀粉样蛋白药物、靶向神经原纤维缠结的tau蛋白聚集抑制剂、在蛋白质折叠中起到细胞保护作用的各种热休克蛋白、具有神经保护作用的天然提取物〔20〕虽然前路漫漫，但感谢世界上还有一批科学家，依然坚持在阿尔茨海默病疗法的研发前线。
　　而我们普通人，也可以找到科学的方法积极应对、降低疾病的危害：阿尔茨海默病与心脑血管疾病、肥胖、糖尿病等多种因素相关，因此，控制好血压、血糖、体重，可有效降低阿尔茨海默病的发病风险〔20〕。
　　最新的成像技术（PETCT）可以在症状出现前就检测出大脑的淀粉样蛋白沉积，遗传学检查可以找出携带突变基因的易感人群〔11〕，而大众了解更多科普知识，也都有助于早期发现、早期诊断。
　　现有的技术虽然不能逆转疾病，但药物治疗、认知训练、运动锻炼都可以改善患者的认知水平，提高生活质量，延缓疾病进程。也许再等多几年，新药就横空出世了呢？
　　参考文献：（上下滑动可浏览）
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　　制版编辑姜丝鸭