诺奖爱怪人

　　作者朱秋雨
　　猜对了！10月5日，当诺奖官方宣布三位化学家获奖时，我给朋友发了一张此前预测的获奖者聊天截图。
　　这不是想自我炫耀，很多人像我一样激动。今年的化学奖甩掉了此前偏爱冷门研究的气质，让普通人也有了一把参与感。
　　因为，热门候选人终于加冕。
　　斯坦福大学女科学家卡罗琳贝尔托西（CarolynR。Bertozzi）因生物正交化学领域的开拓性成就获奖。美国Scripps研究所教授卡尔巴里夏普利斯（K。BarrySharpless）、丹麦哥本哈根大学教授摩顿梅尔达尔（MortenMeldal）因开创点击化学领域而得奖。
　　诺贝尔化学奖获奖者CarolynBertozzi（左），MortenMeldal（中）和BarrySharpless（右）
　　有趣的是，公布结果1小时前，诺奖的官方账号也决意自我暴露一番。它转发了一张居里夫人身着法式桔梗裙的照片。
　　配文是1911年，居里夫人斩获诺贝尔化学奖时，她成为史上第一位获两次诺贝尔奖的人。
　　1小时后的结果印证了。81岁的夏普利斯成为第5位梅开二度斩获诺奖的科学家。卡罗琳贝尔托西则是第8位女性诺奖化学奖得主。毫无疑问，这两位都是诺奖得主中的少数派。
　　官方给出颁奖理由，2022年诺贝尔化学奖是要寻找全新的化学理想，让简单性和功能性占主导地位。让化学走向功能主义，成为诺奖今年选择的风向标。
　　这是一届非常落地的诺贝尔化学奖。
　　诺贝尔奖官网配图
　　点击化学，是利用巧妙的化学反应，将两个小型分子组合在一起，就像拼接乐高玩具时找到了咔嚓的接口，以简单的方式人为合成复杂分子。
　　生物正交化学，运用与点击化学相似的思路，描绘的也是连接的艺术。不同的是，作用对象是有机的细胞。
　　本篇无意赘述获奖科学家成就的伟大。比起科研的成果，这些天才如何成为认识到自己天赋、但没有自傲自大的人。这一点更让人好奇。
　　每个科学研究的背后，都带着科学家们自身的人生命题。
　　怪老头、渔夫与安全带
　　周围人评价贝尔夏普利斯，说他脾性有点古怪。他经常说不出完整的句子，思维也很跳跃，经常提出非传统的想法。
　　他的一只眼睛很早就失明了。原因是，在一次实验时没带护目镜，被爆炸的试管玻璃割伤了眼角膜。
　　与两届诺贝尔奖得主形象反差更大的是，他从小到大的梦想都与化学无关。比起在学校拿A，夏普利斯更喜欢与叔叔到河里捕鱼。
　　2001年，卡尔巴里夏普利斯首获诺贝尔化学奖
　　1960年，夏普利斯在美国达特茅斯大学读本科时选修了有机化学课，马上让授课教授印象深刻。他曾回忆，自己对这门课程似乎有特别的天赋，我不仅喜欢化学，而且我可以记住其中所有的东西。老师们问我的所有问题，没有一个是我回答不了的。
　　但是行动上，夏普利斯选择放任自己。放假期间从没有留在学校做实验，甚至还在物理考试中挂了科。
　　我更爱钓鱼。
　　大学毕业之际，应从事外科医生的父亲之意，夏普利斯打算继续进修医学。但化学教授汤姆斯宾塞为他的天赋感到惊艳，劝他，试着读一年化学。为此，斯宾塞帮他联系了斯坦福大学的教授。
　　研究生生涯就此开始。
　　卡尔巴里夏普利斯（K。BarrySharpless）
　　夏普利斯在受访时多次调侃过这段经历。我甚至都没有申请化学方向的研究生，就被斯坦福录取了。本来我都以为自己要回新泽西当个渔夫了。
　　这段期间，他还遇上了一生挚爱，女孩扬杜塞尔。她成为了夏普利斯人生的支柱。此后，夏普利斯自传、对外公开的札记，很多都是妻子的手笔。
　　千禧年间，夏普利斯开始走向学术巅峰。2001年，他因手性催化氧化反应方面的贡献荣获诺贝尔化学奖，又在当年提出了人生迄今为止最重要的理论。
　　他的想法十分具有颠覆性，就像当年去钓鱼而不是刷题般离经叛道。他认为，化学家们是时候停止模仿自然分子了，而应当创造新的理想人为合成复杂的分子结构。
　　在2001年发表的学术文章中，夏普利斯写道，在自然界，无论是核酸、蛋白质、还是多糖，都是由小型分子通过碳杂原子键拼接起来的，而这些小型分子的总数量仅在35个左右。如果可以模仿自然界的法则，将各种小型分子拼接起来，人类就可以快速地合成特定的分子。
　　在此基础上，夏普利斯提倡利用碳杂原子键，而非有机化学领域长期偏爱的碳碳原子键，使分子结合在一起。
　　夏普利斯提出模仿自然界法则，如核酸、蛋白质多糖的合成，以碳杂原子键拼接合成特定分子
　　他将这个过程命名为点击化学。他回忆，当第一次与外人谈论点击化学这一概念时，合成化学家们对它很反感。他们认为这太简单了，就像是对他们此前工作的一种侮辱。
　　曾在做夏普利斯实验室就读博士后，如今任教于哈佛大学的埃里克雅各布森回忆，理念刚提出时，刚好是诺贝尔奖得主的夏普利斯却热衷于对外介绍点击化学。我记得观众们只是互相看着对方，认为他已经失去了理智。
　　雅各布森评价，点击化学超出了传统化学家的思考模式，化学家们一般会思考，’嗯，这是我想制造的分子’，而不是寻求将事物连接起来的方式。
　　有趣的是，这一学术名词由化学家的妻子杜塞尔命名。研究出来后，夏普利斯自认为有取名困难症，便向妻子求助如何取名。
　　夏普利斯和妻子
　　期刊编辑出身的杜塞尔引用了一个美国俗语clickitorticket（不系安全带就吃罚单），将丈夫的发现取名为点击化学（clickchemistry）。
　　click说明了夏普利斯的发现就像人们扣安全带时的操作。将两个不同结构的分子构件像搭扣一样click（咔嗒）一声巧妙紧锁在一起，结果又像扣安全带一样简单高效。
　　摇滚乐、10与灌木林
　　夏普利斯的成果与本届女性诺奖得主卡罗琳贝尔托西没有太多交集。甚至在诺奖宣布的新闻发布会上，在场记者提出了疑问，所以说，点击化学与生物正交化学是两个不同的分支，只是他们都属于合成分子的范畴？
　　得到肯定回答，的确。
　　但两位少数派诺奖得主有相似的成长路径。
　　卡罗琳贝尔托西（CarolynR。Bertozzi）
　　与夏普利斯一样，在卡罗琳贝尔托西大学本科时，她还不知道自己要选择什么。她出生在高知家庭，父亲是麻省理工学院物理学教授。家里有三个孩子，都是女孩。
　　在父亲的教导下，女孩们对于梦想有了统一的认知。那就是成为核物理学家。
　　但当人生进行下去，每个女性都走偏了。
　　贝尔托西的歪路首先出现在她上高中时。因玩摇滚音乐获得几个奖项后，她收到了几个大学的音乐专业邀请。
　　她还因为足球踢得好，获得哈佛大学的体育奖学金。但兴许忌惮于家庭的教育，她觉得自己总要以科学为中心，最终选择就读生物系。
　　转机出现在大二上的有机化学课。她发现了心之所爱，主动转系到化学。
　　卡罗琳贝尔托西（CarolynR。Bertozzi）
　　但这是她女性身份对人生产生阻碍的开始。
　　她在受访时回忆，化学系90都是男性，因此实验室的管理被有毒的、大男子主义的气质所笼罩。在本科期间，她多次申请加入不同的有机化学实验室，屡次被拒。
　　我显然对有机化学有天然的亲和力，但在本科时，我很难找到一个可以工作的实验室。我没能像我希望的那样，将理论学习运用到实验室中。这时我才第一次意识到，女性会被非正式的方式阻挡在科学的一些领域之外。
　　虽然一度得出成为一名有机化学家不是一个好主意的结论，贝尔托西还是坚持了下来。
　　她先在生物化学实验室找到了工作，又去了物理化学实验室。上世纪80年代，在加州大学旧金山分校就读博士后的贝尔托西，找到了想用一生探索的命题。
　　卡罗琳贝尔托西在研究中
　　那时，细胞外的聚糖是热门的学术话题。人们将这一成分比喻成花生巧克力外包裹的糖衣，认为其对人类细胞起保护作用。
　　这一领域还与癌症研究密切相关。一个显著的发现是，癌症细胞的糖蛋白表现与正常细胞不同。
　　这是学术圈都知道的结论。但贝尔托西决定攀登一座科学界公认的很难跨越的高峰：到底什么导致了癌症细胞与普通细胞表层糖类表现的不同。
　　要想知道答案，看清楚、可视化细胞外的糖类，是当务之急。
　　与蛋白质或核酸不同，科学界还没有针对糖类的成像技术。这些工具是如此原始，没有办法对细胞、生物体或组织进行测量。一定还有更好的方法。贝尔托西心想。
　　她在1990年代末提出了代谢标记方法通过制造糖的细胞饮食中的代谢前体将探针标签插入糖中，从而追踪糖类。为了不对细胞本身产生破坏，贝尔托西抛弃了传统的荧光蛋白标记法，最后采用了巧妙、简单的，与点击化学类似的思路。
　　贝尔托西提出代谢标记方法，利用细胞生成具有某种化学抓手的唾液酸，将探针标签连接到手柄上，修饰后的唾液酸可以参与构成不同的聚糖，从而通过荧光来定位聚糖在细胞中的位置
　　探针本身不能直接插入，它们太大，而且细胞的酶会破坏它们。但我们可以在糖上放一个化学手柄，然后再添加探针。她曾这样阐述自己的思路。简而言之，这也是一种运用化学手柄作为连接的艺术。
　　最后，她的奇思妙想在一次次实验中得以实现。
　　2005年，贝尔托西在论文中详细描述了她称为生物正交化学的新型反应，即在生物体内发生化学反应，但不与任何本地生物过程相互作用或干扰。
　　所谓正交，就是相互独立、不加干涉的内涵。
　　生物正交化学示意图
　　有了这样的创造，聚糖被人类可视化得一清二楚。她发现，这些糖类远比此前认为的糖衣巧克力复杂得多。在细胞表层的糖蛋白，不是紧紧包裹着细胞。其活动与树林或灌木相似，就像垂柳在随风摇摆、随波而动。
　　除草机、功能主义
　　回到2022年的诺贝尔化学奖。
　　三个获奖人，隶属于两个独立的分支。但颁奖人强调两者的共同气质，简单、直接、且具有广泛的应用。
　　颁奖词的一句话十分瞩目：化学已进入功能主义时代。
　　功能主义，更简单的话来说，是强调实用性。与传统的大科学时代不同，知识与科学生产不断向应用层面靠近，后者也反作用于科学研究。这样的趋势在近年诺贝尔科学奖的颁发思路可见一斑。
　　巴里沙普利斯和摩顿梅尔达尔在点击化学的独立发现给予了合成分子广泛应用，促进材料化学、化学生物学、药物化学、超分子化学等多领域的发展。
　　2001年，沙普利斯提出点击化学理念，此后沙普利斯和梅尔达尔分别提出简单高效的铜催化的叠氮化物炔烃环加成反应，现已广泛用于多个领域
　　而实现进步有一个关键，两人确保了反应能够在氧气，以及廉价且环保的溶剂水中发生。
　　贝尔托西则将自己的生物正交化学反应与癌症研究结合起来。她为此离开了呆了20年的加州大学，2015年前往有医学院的斯坦福大学。成功可视化聚糖在细胞表层的活动后，她在理解聚糖与癌症之间的关系取得了突破。
　　她发现，癌症细胞周围含有大量唾液酸，这也是糖类的一种。这些唾液酸有极大的迷惑作用，让负责吞噬癌细胞的免疫细胞进入休眠状态，从而使癌细胞在人体大量复制、蔓延。这些唾液酸就像草，贝尔托西形容。
　　而她当前着力的新型癌症疗法，任务就像除草剂。
　　这一思路，是希望把癌症细胞表层的草全都割掉，告诉免疫细胞，别管这些糖蛋白，吞掉这些癌细胞。
　　靶向蛋白降解示意图，通过将ASGPR的配体和EGFR的抗体偶联，实现肝脏部位组织特异性的EGFR降解，且不会造成肝细胞毒性
　　为此，她先后成立了10间公司，希望将这一科学研究加速进入市场的新药应用。目前，该免疫疗法已进入了晚期癌症患者的临床一期试用。
　　最后，将时间回溯到2001年。
　　那时，夏普拉斯在瑞典发表第一次诺贝尔化学奖获奖感言。他谈到了自己的童年。
　　他记得很清楚，除了被教导做事要优雅、聪明以外，追求有用是学校教导给他的一大法则。如今，夏普拉斯用最实用和功能主义的方式，与21世纪的科学界一起，改变、推进了新时代的化学。
　　文中配图部分来源于视觉中国，部分来源于网络
　　编辑向由值班编辑煎妮排版茜雯