激酶是多种疾病的重要靶点,但是存在的问题是相应的小分子药物很多时候组织分布特异性不强,所以即使药物能够很好地靶向目标激酶,也会因"组织脱靶"而对健康组织产生不利影响(1, 2)。 为此,UCSF/HHMI Kevan M. Shokat等研究人员设计新方法,使用药物对特异性地调节脑部的mTOR 激酶的活性。核心原理是联合全身作用 的mTOR抑制剂-RapaLink-1 与 不能通过血脑屏障 的抑制RapaLink-1功能的RapaBlock来实现脑部特异性mTOR抑制。新设计的RapaBlock抑制RapaLink-1的原理是破坏 RapaLink-1与其发挥功能依赖的FKBP12蛋白的结合(1)。 通过药物对调节mTOR活性的核心原理(1) 利用不同透过血脑屏障的RapaBlock特异性抑制脑部mTOR活性(1) 研究人员进一步在小鼠异种移植 脑瘤模型验证了这种脑部特异性mTOR抑制的效果;并且使用类似的策略(添加结合FKBP12的官能团 ) 实现了对其他重要激酶的"可编程"抑制(1)。 该项工作2022年9月14日发表在nature;研究人员表示这种通用的策略有望用于G蛋白以及表观遗传修饰酶的活性调节(1)。 Comment(s): 很巧妙的方法,不过小鼠数据还有待于进一步的明确与完善。 另外,这种 "可编程地"调节激酶活性 的方法还可以用于细胞生物学 更好的研究激酶功能 ;将来用类似原理做到" 多通道 "将进一步增加其实用性。 参考文献: 1. Z. Zhang et al., Brain-restricted mTOR inhibition with binary pharmacology. Nature, 1–7 (2022). 2. P. Cohen, Protein kinases — the major drug targets of the twenty-first century? Nat. Rev. Drug Discov. 2002 14.1, 309–315 (2002). 原文链接: https://www.nature.com/articles/s41586-022-05213-y