双环1。1。1戊烷衍生物的合成研究进展

　　双环1。1。1戊烷（BCP）是一种具有三维立体结构的桥环骨架，其作为苯环、叔丁基和炔烃的生物电子等排体，已经在药物化学领域得到广泛的应用。一般而言，将BCP基团引入到类药分子当中，会极大的改善它们的理化性质，例如水溶性、细胞膜渗透性和代谢稳定性等。随着BCP结构应用范围的不断扩展，其合成方法的研究也受到了人们的持续关注。
　　自1964年，Wiberg等首次合成BCP衍生物以来，人们已经开发出了多种构建BCP骨架的方法。其中比较具有实用价值和扩展性的方法有两类：一类是双环1。1。0丁烷的插碳反应，另一类是1。1。1螺浆烷的开环反应。此外，近两年来，人们又发展了一些其他新颖的方法来构建手性或者多取代的BCP衍生物。这些方法的应用，极大地丰富了BCP化合物的多样性。本文对上述BCP主要的合成方法和策略进行总结。
　　1双环〔1。1。0〕丁烷的插碳反应
　　双环1。1。0丁烷的插碳反应是合成BCP衍生物最早的方法之一，由Wiberg等于1965年完成（图1）。他们发现亚甲基卡宾可以与双环1。1。0丁烷（1）发生插碳反应生成BCP化合物2。但是该反应收率较低，仅有1。随后，Applequist等对该反应条件进行优化，通过二卤卡宾与双环1。1。0丁酯（4）反应，能以较好的收率得到BCP衍生物6。然而，由于合成化合物4的路线较长，该方法的应用受到了限制。
　　Figure1Syntheticrouteofcompound2（A）andcompound6（B）
　　目前，该方法主要应用于2取代BCP衍生物的合成当中。例如，Ma等和Bychek等分别以三甲基甲硅烷基2氟磺酰基2，2二氟乙酸酯和三甲基（三氟甲基）硅烷作为二氟卡宾的来源，与双环1。1。0丁烷（8）进行插碳反应，合成了系列2，2双氟取代的BCP衍生物（图2）。
　　Figure2Synthesisofdifluorosubstitutedbicyclo〔1。1。1〕pentanes
　　2〔1。1。1〕螺浆烷的开环反应
　　1。1。1螺浆烷的开环反应是合成BCP衍生物应用最为广泛的方法。1。1。1螺浆烷具有很大的环张力，其桥头C1C3中心键的距离只有1。59。基于其特有的结构特征，1。1。1螺浆烷也展现出了非常全面的反应性，即无论是自由基、亲核试剂或者亲电试剂，均可以和1。1。1螺浆烷发生开环反应，这为BCP衍生物的合成提供了广阔的空间。
　　2。1〔1。1。1〕螺浆烷的合成
　　1982年Wiberg等以1，3二溴双环1。1。1戊烷（11）为原料，经分子内偶联反应首次对1。1。1螺浆烷（10）进行了合成。然而其收率很低，难于大规模的制备。1985年，Semmler等以商品化的1，1二溴2，2二（氯甲基）环丙烷（12）为底物，在甲基锂的作用下，成功地将1。1。1螺浆烷的合成收率提高到70（图3）。值得关注的是，1。1。1螺浆烷的稳定性差，在使用它的时候一般需要现制现用。
　　Figure3Syntheticrouteof〔1。1。1〕propellane
　　2。2自由基介导的开环反应
　　自由基介导的1。1。1螺浆烷开环反应一直以来是人们研究的热点。相关研究表明，1。1。1螺浆烷中的电荷转移键（中心键）在自由基引发剂的作用下生成双环戊基自由基（具有良好的热力学和动力学稳定性），然后在各种自由基捕获剂的存在下可以得到结构多样的BCP衍生物。
　　2。2。1三乙基硼烷介导下的自由基反应
　　2018年，Caputo等报道了三乙基硼烷引发的1。1。1螺浆烷与卤代烷的原子转移自由基加成开环反应（图4），成功合成系列BCP卤化物。随后，作者以BCP碘代物为原料，先将其锂化，然后成功地进行了多种官能团的转化，这为复杂结构BCP衍生物的构建奠定了基础。
　　Figure4SynthesisofBCPanaloguesviatriethylboraneinitiatedradicaladditionA：Synthesisofhighlyfunctionalized1halo3substitutedBCPderivatives；B：BCPiodidefunctionalization
　　2。2。2可见光参与的自由基反应
　　2019年，Nugent等首次报道了可见光催化下1。1。1螺浆烷与有机卤代烷烃的自由基开环反应。该反应以facIr（ppy）3作为光催化剂，新戊腈作为溶剂，在蓝光照射下得到多种碘代BCP衍生物。该反应条件温和，收率高，底物适用性广，非常适用于化合物的后期修饰。在此基础上，该课题组发现BCP碘代物在铁的催化下，可以直接与芳基或杂芳基格氏试剂发生熊田交叉耦合反应，从而高效地制备1，3双碳基取代的BCP衍生物（图5）。
　　Figure5Photoredoxcatalyzedradicalreactionoforganichalideswith〔1。1。1〕propellane
　　2021年，Shin等发现在可见光催化下，以N氨基吡啶盐为原料，可以向螺浆烷中同时引入氨基和吡啶环两种官能团（图6）。在该反应过程中，N氨基吡啶盐优先与乙酸根阴离子形成一个电子供体受体复合物，从而在无需光催化剂的作用下，可以顺利地与1。1。1螺浆烷进行自由基开环反应。虽然该方法存在一定的局限性，例如BCP基团一般处于吡啶氮原子的对位，但是此通用方法极大地拓展了BCP的应用场景，具有非常重要的应用价值。
　　Figure6Strainreleaseaminopyridylationof〔1。1。1〕propellane
　　2021年，Wong等报道了多催化体系下对1。1。1螺浆烷的不对称自由基开环反应，成功合成了一系列手性BCP衍生物（图7）。该反应依次经历了光催化、有机催化和还原性氢原子转移催化过程，实现了在自由基开环过程中对于BCP的位立体中心构型的控制。
　　Figure7CatalyticasymmetricsynthesisofchiralBCPs
　　2。2。3硅自由基参与的自由基反应
　　2020年，Kondo等报道了硅自由基参与的1。1。1螺浆烷的开环反应，并首次向BCP骨架中同时引入含硅官能团和含硼官能团（图8）。在光照条件下，作者以80的收率得到硅硼化BCP衍生物30。随后通过该化合物中CSi键或（和）CB键的转化，合成了结构多样的BCP衍生物。不过，鉴于有关CSi键转化的反应有限，所以该合成砌块在药物化学领域的应用会受到一定的限制。
　　Figure8UVinitiatedsilaborationof〔1。1。1〕propellaneandfurtherapplicationsA：UVinitiatedsilaborationof〔1。1。1〕propellane；B：TransformationofCBbondonBCPscaffold
　　2。2。4多组分自由基开环反应
　　2017年，Kanazawa等在密度泛函理论（DFT）计算的指导下，利用酰肼作为自由基前体，偶氮二甲酸二叔丁酯作为自由基受体，实现了首例铁催化1。1。1螺浆烷的自由基多组分碳胺化反应（图9）。所得产物经过简单的官能团转换，可以转变为3取代BCP氨基类化合物。
　　Figure9Iron（II）catalyzedmulticomponentcarboaminationof〔1。1。1〕propellane
　　2020年，Kim等首次报道了以氮自由基引发的1。1。1螺浆烷三组分胺化反应（图10）。作者推测该三组分反应经历了3个过程：首先，在光催化剂的作用下，产生酰胺基自由基。随后，酰胺基自由基与1。1。1螺浆烷发生自由开环反应，生成BCP自由基。最后，3酰胺化的BCP自由基可以和多种试剂发生原子基团转移反应，从而产生一系列结构新颖的BCP衍生物。
　　Figure10Visiblelightmediatedstrainreleasemulticomponentreactionof〔1。1。1〕propellanewithelectrophilicnitrogenradicals
　　2020年，Zhang等利用光催化下产生的烷基自由基先对1。1。1螺浆烷进行开环，然后所产生的BCP自由基中间体在铜催化剂作用下与各种亲核试剂进行偶联反应（图11）。该方法条件温和，适用于不同类型的烷基自由基前体和多种N，P，S亲核试剂。
　　Figure11Dualphotoredoxcoppercatalyzedthreecomponentradicalcouplingof〔1。1。1〕propellane
　　虽然在大多数的情况下，1。1。1螺浆烷的自由基开环反应都可以得到理想的反应结果，但是该方法仍存在着一些局限性，例如反应条件要求严格，为了避免产生低聚物，需要严格控制反应的温度和浓度。又如，在一些情况下，需要对1。1。1螺浆烷进行进一步纯化才能得到目标产物。此外，自由基开环反应可控性较差，有时候并不能得到预期的产物。例如Wiberg等发现，底物结构的微小改变会极大影响反应的结果（图12）。
　　Figure12Sidereactioninthereactionsof〔1。1。1〕propellanewithfreeradicals
　　2。3亲核试剂介导的开环反应
　　2。3。1有机锂试剂介导的开环反应
　　1990年，Della等发现1溴双环1。1。1戊烷（44）在叔丁基锂的作用下，通入二氧化碳可以得到化合物46。其反应机制为1溴双环1。1。1戊烷先发生消除反应生成1。1。1螺浆烷，然后1。1。1螺浆烷在叔丁基锂的作用下开环生成叔丁基双环1。1。1戊基锂中间体45，最后在二氧化碳的存在下生成BCP羧酸化合物（图13）。此外，4，4叔丁基联苯锂（LiDBB）和联苯基锂均可以和1。1。1螺浆烷发生类似的开环反应。然而有趣的是，很少有报道以苯基锂或者甲基锂对1。1。1螺浆烷进行开环反应。
　　Figure13Additionoftbutyllithiumto〔l。l。l〕propellane
　　2。3。2格氏试剂介导的开环反应
　　格氏试剂介导的1。1。1螺浆烷的开环反应相比有机锂试剂而言较为困难。2000年，Messner等发现在35条件下，以乙醚为溶剂，反应37d，才能够以较高的收率得到3芳基取代的BCP溴化镁中间体。在此基础上，Makarov等将反应温度提高至100，成功地在保持收率的同时将反应时间缩短至3h之内（图14）。值得一提的是，3芳基取代的BCP格氏试剂是一种重要的中间体，通过金属催化反应可以构建结构复杂的1，3二取代的BCP衍生物。
　　Figure14AdditionofGrignardreagentsto〔l。l。l〕propellane
　　2。3。3涡轮酰胺介导的开环反应
　　2016年，Baran课题组发现，仲胺在iPrMgClLiCl的作用下先生成相应的涡轮酰胺亲核试剂，然后再对1。1。1螺浆烷进行开环加成反应，能够以较高的收率得到含有BCP结构的叔胺类化合物（图15）。利用该方法，可以大规模地制备重要合成砌块双环1。1。1戊烷1胺（53）。
　　Figure15Turboamideenabledringopeningof〔1。1。1〕propellanetoaccessmonosubstitutedbicyclo〔1。1。1〕pentylamines
　　2。3。4有机阴离子介导的开环反应
　　2018年，Shelp等发现原位生成的2氮杂烯丙基阴离子在室温条件下能够快速地和1。1。1螺浆烷发生开环加成反应，从而以良好的收率得到BCP苄基亚胺类化合物（图16）。随后，该课题组又发现在上述反应过程中添加频哪醇硼酸酯，可以顺利地得到BCP苄亚胺频哪醇硼酸酯。在此基础上，研究人员以醋酸钯为催化剂，实现了BCP硼酸酯与卤代芳烃或杂芳烃的交叉偶联反应，这为芳基取代BCP衍生物的合成开辟了新的途径。
　　Figure16Reactionsof2aryl1，3dithianesand〔1。1。1〕propellane
　　2。4亲电试剂介导的开环反应
　　亲电试剂与1。1。1螺浆烷的反应特别的迅速，一般会生成四元开环产物。这是因为BCP阳离子中间体不稳定，很容易发生重排反应。但是，Wiberg等发现3碘取代的BCP阳离子却相对稳定，可以相继和一些亲核试剂反应（图17）。
　　Figure17Reactionsof〔1。1。1〕propellanewithcationicspecies
　　3其他合成方法
　　3。1铑催化的BCP桥头CH键官能团化
　　2020年，Garlets等报道了通过双铑手性催化剂Rh2（STCPTAD）4合成手性BCP分子的创新方法（图18）。研究表明，在该反应体系中，双铑催化剂可以选择性地活化3位的碳氢键，从而对其进行官能团化。
　　Figure18EnantioselectiveCHfunctionalizationofbicyclo〔1。1。1〕pentanes
　　3。22亚甲基取代〔1。1。1〕螺浆烷的开环反应
　　2020年，Zhao等以1，3二氯丙酮为起始原料，经过4步反应得到了2亚甲基侧链取代的1。1。1螺浆烷中间体63（图19A）。该化合物的中心键和1。1。1螺浆烷类似，也具有非常大的张力。基于该中间体，研究人员合成了多个极具应用价值的合成砌块，并成功地将其应用到药物化学之中。Ma等基于相似的中间体，以涡轮酰胺亲核试剂对其进行开环，合成了系列1二烷基氨基2烷基双环1。1。1戊烷衍生物（图19B）。虽然此类方法有些冗长，但是这为1，2或者1，2，3取代的BCP衍生物的合成提供了一条非常行之有效的策略，相信在不久的将来会得到广泛的应用。
　　Figure19Synthesisof1，2difunctionalizedbicyclo〔1。1。1〕pentanesA：Preparationofperse1，2difunctionalizedbicyclo〔1。1。1〕pentanebuildingblock；B：Preparationof1dialkylamino2alkylbicyclo〔1。1。1〕pentanes
　　3。3分子内偶联环化反应
　　2021年，Yang等通过分子内偶联环化的策略，成功地合成了多种具有挑战性的2亚甲基取代的BCP硼酸酯衍生物（图20A）。值得一提的是，通过硼酸酯的简单转化，可以得到许多复杂的2亚甲基取代的BCP衍生物（图20B）。
　　Figure20SynthesisofBCPanaloguesviaintramolecularcyclizationA：IntramolecularcyclizationtoaccesssubstitutedBCPs；B：DerivatizationandsyntheticapplicationofBCPBpins
　　4结语
　　BCP衍生物的合成已经取得了很大的进展，特别是1。1。1螺浆烷开环反应的开发，极大地推动了BCP结构在药物化学中的应用。然而不可否认，目前的合成方法仍然存在着底物适用性差、反应条件苛刻等缺陷。未来，研究人员可以将一些新兴的技术方法（如电化学等）应用到BCP衍生物的合成当中。此外，如何从现有的BCP分子砌块出发，构建结构复杂的BCP衍生物也值得进一步关注。