多感官干预促进早产儿脑功能发育的随机对照研究

　　近年来，我国早产儿发生率呈逐年上升趋势，由20世纪90年代的4%~5%逐渐上升至目前的7%~10%[1]。随着新生儿医学的发展，早产儿生存率得到显著提高，但发育迟缓、行为和社会问题以及感知障碍的发生率仍很高[2]。我国江苏省一项调查发现早产儿脑损伤患病率高达27.22%[3]。早产儿神经发育问题将严重影响其远期生活质量，给社会和家庭带来了沉重的心理及经济负担[4]。多感官（multisensory，MS）干预以新生儿发育支持护理为理论基础，同时对两种或两种以上的感官，如听觉、触觉、视觉等进行干预，旨在改善早产儿神经发育结局[5]。早产儿仅出生几个小时就具备了识别多种感官刺激的能力[6]，其大脑发育具有可塑性和代偿性，这为早期MS干预奠定了神经生物学基础。研究表明，MS干预能促进早产儿神经行为、经口喂养、体质量增长等[7，8]，但其对早产儿大脑功能发育、短期神经发育结局的影响仍未知。因此，本研究采用振幅整合脑电图（amplitude-integrated electroencephalogram，aEEG）评价MS干预后的脑电特征变化，期望MS干预改善早产儿脑功能发育。
　　1　资料与方法
　　1.1　研究对象
　　选取2020年10月至2021年9月入住广西医科大学第一附属医院新生儿科且符合研究条件的早产儿为研究对象。纳入标准：（1）出生后24 h内转入新生儿科；（2）32周≤胎龄<36周；（3）1 500 g≤出生体质量22岁，母亲>20岁）且对本研究知情同意，母亲能配合录音，出院后能配合随访。排除标准：（1）出生后明确诊断为缺氧缺血性脑病、脑室内出血（Ⅲ级或Ⅳ级）、脑室周围白质软化、惊厥等严重中枢神经系统疾病；（2）染色体疾病、遗传代谢性疾病或严重先天性畸形（如脑或心脏）；（3）需要镇静、镇痛药维持；（4）干预时间未达到7 d；（5）早产儿父亲或母亲具有精神疾病病史。脱落标准：（1）因早产儿父母家庭住址搬迁、更换电话号码等原因失访者；（2）出院后随访期间接受过专业康复训练或再入院的早产儿。
　　1.2　研究设计
　　本研究为单中心、随机对照试验，根据两组独立样本均数比较的样本量估算公式计算样本量：
　　，公式中 Q 1= n 1 /N，Q 2= n 2 /N ， N = n 1+ n 2，且 n 1= n 2， α 取双侧0.05， β =0.1，通过查文献[9]得知， δ =0.73， σ =1.15，考虑20%的脱落率，最后取样本量为126例，采用Excel生成随机数字后随机分为两组，每组63例。所有评估人员在不知分组情况下进行评估。研究过程中，有7例均因无法在规定时间完成指标测评而失访，最终纳入119例，其中对照组59例，干预组60例。本研究通过广西医科大学第一附属医院医学伦理委员会审查〔审批号：伦审2021（KY-E-147）号〕。
　　1.3　组建研究团队
　　研究团队由12名成员组成，包括1名医学教授、1名副主任医师、6名工作经验超过10年的护士、1名神经电生理技师、1名专职Gesell评估人员、2名在读医学硕士，通过集中培训和统一考核，熟练掌握研究过程、操作流程和注意事项，确保研究干预的有效性和一致性。
　　1.4　制订MS干预方案
　　根据课题组前期研究成果[10]及查阅早产儿MS干预的相关文献[11，12，13]，同时参考新生儿相关专业书籍，由研究团队初步制订MS干预方案。针对方案的实用性、可行性等问题进行小样本预试验，预试验结果良好，经研究团队讨论，最终制订MS干预方案，见表1。
　　1.5　干预方法
　　1.5.1　对照组
　　接受早产儿常规治疗及护理，不接受MS干预。早产儿于入院48 h内或机械通气撤机后48 h内进行入组和首次指标监测。包括早产儿入院后即入暖箱保暖、呼吸管理、营养管理、体液管理、创造适宜的环境、持续密切监护病情变化等。
　　1.5.2　干预组
　　在对照组的基础上进行MS干预，2次/d，15 min/次，干预时间从入组完成第1次测评后开始至出院截止，且干预时间≥7 d，选择每日12:00和18:00 2次喂养前15~30 min进行MS干预，在声音和光线减弱的环境中进行，循序渐进，顺序根据情况调整，干预过程中避免抽血等侵入性操作，如中途早产儿出现生命体征变化超过基线的20%，或出现呼吸困难、持续哭喊等情况，立即停止操作。具体干预内容见表1。
　　1.6　观察指标
　　1.6.1　一般资料
　　于入院48 h内收集一般资料。采用自编早产儿及父母一般资料调查表，从医院信息采集系统（hospital information system，HIS）和早产儿父母处收集基本信息。早产儿一般资料包括性别、出生胎龄、出生体质量、入组日龄、5 min Apgar评分，是否机械通气、是否低血糖；早产儿父母一般资料包括母亲的受孕方式、分娩方式、是否双胎/多胎、是否妊娠并发症、是否产前使用激素、年龄和父亲年龄。
　　1.6.2　aEEG监测指标
　　于干预前、干预7 d后监测。采用美国Nicolet One Monitor脑功能监护仪，参考国际10-20导联标准系统，脑电监测包括13个记录电极（FPl、FP2、Fz、Cz、C3、C4、T3、T4、Pz、O1、O2、LOC、ROC）、1个地线（GND）、1个参考电极（REF）和1个肌电（EKG），数据包括原始脑电图和aEEG，安静状态下监测4 h，监测期间减少干扰操作。设置专职人员在不知分组情况下负责脑电监测及数据评估。评价指标：（1）安静睡眠期（QS期）和活动睡眠期（AS期）的下边界电压和带宽；（2）aEEG评分：早产儿aEEG综合评分系统由BURDJALOV等[14]在2003年创建，分别对aEEG背景活动的连续性、睡眠-觉醒周期、下边界振幅和带宽进行评估，上述4项评分相加即为aEEG总分，范围为0~13分，得分越高，表明脑发育越成熟；（3）QS期平均时间和QS期总时间，QS期平均时间=QS期时间总和/QS期个数。
　　1.6.3　新生儿行为神经测定
　　于干预前、干预7 d后评估。采用鲍秀兰等[15]制订的新生儿20项行为神经测定量表（Neonatal Behavioral Neurological Assessment，NBNA）评估新生儿行为能力。该量表包括5部分：行为能力、被动肌张力、主动肌张力、原始反射、一般情况，共20项，满分40分。得分越高表明脑发育越好。由经过培训的专职人员在不知分组情况下评估。
　　1.6.4　两组早产儿纠正胎龄1个月时发育商比较
　　于纠正胎龄1个月时采用Gesell量表评估早产儿发育商。Gesell量表由GESELL和AMATRUDE编制，北京智能发育协助组进行翻译和修订，包括大动作行为、精细动作行为、适应性行为、语言行为和个人-社交行为，共5个能区[15]。发育商是Gesell评估得出的量化指标，计算公式为：发育商=发育年龄/实际年龄×100，其中发育年龄是根据目前发育掌握的技能通过Gesell量表专业测评得出的，实际年龄是生理年龄。由具有资质的专职人员在不知分组情况下进行评估。
　　1.7　统计学方法
　　采用Excel进行双人录入数据，SPSS 25.0软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以（x± s ）表示，不符合正态分布的计量资料以 M （ P 25， P 75）表示，计数资料用频数描述；收集两组早产儿指标进行比较：正态分布数据比较采用成组 t 检验；计数资料采用χ2检验。以 P <0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1　两组早产儿及父母一般资料
　　两组早产儿的性别、出生胎龄、出生体质量、入组日龄、5 min Apgar评分、是否机械通气、是否低血糖比较以及两组早产儿母亲的受孕方式、分娩方式、是否双胎/多胎、是否妊娠并发症、是否产前使用激素、年龄比较和两组早产儿父亲年龄比较，差异均无统计学意义（ P >0.05），见表2。
　　2.2　干预后结果比较
　　2.2.1　两组早产儿aEEG电压比较
　　干预前两组早产儿QS期下边界电压、QS期下边界带宽、AS期下边界电压、AS期下边界带宽比较，差异均无统计学意义（ P >0.05）。干预7 d后，干预组QS期和AS期的下边界电压高于对照组，干预组QS期和AS期的下边界带宽窄于对照组，差异有统计学意义（ P <0.05），见表3。
　　2.2.2　两组早产儿aEEG评分比较
　　干预前两组早产儿aEEG评分中连续性、睡眠-觉醒周期、下边界振幅、下边界带宽及aEEG总分比较，差异均无统计学意义（ P >0.05）。干预7 d后，干预组的睡眠-觉醒周期得分、带宽得分和aEEG总分高于对照组，差异有统计学意义（ P <0.05）；干预7 d后，两组连续性与下边界振幅评分比较，差异无统计学意义（ P >0.05），见表4。
　　2.2.3　两组早产儿QS期时间比较
　　干预前两组早产儿QS期平均时间和QS期总时间比较，差异均无统计学意义（ P >0.05）。干预7 d后，干预组的QS期平均时间和QS期总时间长于对照组，差异均有统计学意义（ P <0.05），见表5。
　　2.2.4　两组早产儿NBNA评分比较
　　干预前两组早产儿NBNA评分比较，差异无统计学意义（ P >0.05）。两组早产儿干预7 d后，干预组NBNA总分高于对照组，差异有统计学意义（ P <0.05），见表6。
　　2.2.5　两组早产儿纠正胎龄1个月时发育商比较
　　干预组早产儿在纠正胎龄1月时Gesell量表中大动作、精细动作、适应性、语言和个人-社交行为的发育商均高于对照组，差异有统计学意义（ P <0.05），见表7。
　　3　讨论
　　3.1　MS干预加快早产儿aEEG背景活动的成熟，促进脑功能发育
　　aEEG作为原始脑电图的简化形式，其背景活动与常规脑电图有较好的一致性，能客观反映早产儿神经发育的成熟水平[16，17]。通过观察新生儿aEEG的睡眠-觉醒周期（SWC），从脑细胞电活动规律的角度有效地评价不同胎龄新生儿脑发育的成熟度及判断预后，为智力运动发育落后的早产儿接受早期干预提供了重要依据[18]。本研究结果显示，干预7 d后干预组的QS期和AS期的下边界电压、aEEG总分及其条目睡眠-觉醒周期和带宽得分均高于对照组，带宽窄于对照组（ P <0.05），表明MS干预促使早产儿aEEG背景活动呈现更加成熟的趋势。分析可能的原因如下：丘脑是感觉刺激传入大脑皮质最重要的中继站，也是产生脑电活动的主要起步点，形成丘脑-皮质环路，调节皮质神经元的兴奋性水平和脑电活动水平。本研究为早产儿提供了听觉、触觉、视觉和前庭刺激，多种感觉整合传入丘脑，刺激大脑神经元的突触不断增生，并促进神经元活动，从而建立或修复突触间的连接性，建立丰富的神经网络，不断优化脑结构，进而促进脑功能的发育，能丰富早产儿今后的认知、情感和神经行为[19，20]。本研究干预组和对照组的aEEG评分中条目连续性和下边界振幅评分间无统计学意义，这可能与所选胎龄较大有关。本研究与王瑜[9]研究袋鼠式护理促进早产儿脑功能的结果一致，但干预方式存在差异，对二者研究分析如下：王瑜研究中母亲袋鼠式护理为早产儿提供多种感官信息（触觉、听觉、视觉、嗅觉、本体感觉），而本研究由研究者实施MS干预，提供感官刺激种类较少，且缺乏母婴交流，但同样可以达到加快住院早产儿脑发育进程的作用。本研究进行了院外随访，进一步表明了住院早产儿进行MS干预的有效性。由此可知，针对我国新生儿重症监护病房封闭式管理模式，可以考虑选择MS干预暂时替代母亲袋鼠式护理，同样能保证NICU早产儿大脑的健康发育。即便如此，必须认识到NCIU期间的袋鼠式护理、亲子互动、家庭培养干预等以＂家庭为中心＂的干预方式，仍是增进早产儿健康及其家庭幸福的首选。
　　3.2　MS干预能增加早产儿安静睡眠时间
　　SWC是由下丘脑视交叉上核调节的昼夜节律活动，反应行为状态的周期性变化和高级中枢神经系统的整合水平，是判断脑发育成熟的重要指标。新生儿的SWC主要包括QS期和AS期。研究表明，睡眠是神经发育的关键过程，对大脑功能的成熟至关重要，特别是QS期[21]。本研究结果显示，MS干预7 d后，干预组的QS期平均时间和QS期总时间长于对照组，说明MS干预能增加早产儿QS时间，从而促进其脑发育。MS干预对早产儿具有舒缓、镇静作用，能有效减轻疼痛和压力，能给予早产儿一定的安慰和安全感，减少了警觉性，促进早产儿的睡眠状态[22]。同时，MS干预刺激着感官受体，促进神经递质分泌，从而促进早产儿大脑皮质发育。本研究结果与严恺等[23]研究音乐干预（听觉）增加早产儿安静睡眠时间的结果相似。这可能与二者均为感官干预，即MS干预中的母亲声音和音乐均为听觉干预有关：从妊娠30周开始，婴儿就能区分不同的语调和音色，能处理复杂的声音，可通过声音刺激听觉皮质，带来一定的舒适度与愉悦感，从而增加早产儿睡眠行为[24]。值得注意的是严恺等[23]研究对象的平均胎龄约35周，比本研究对象（约34周）大了约1周，且干预时间为每24 h内连续干预6 h长于本研究，但本研究干预组除了进行听觉干预，同时包括触觉、视觉、前庭干预。因此，MS干预与单纯音乐干预的效果比较，仍需在同一基线上进一步进行对比研究。
　　3.3　MS干预能改善早产儿神经行为发育
　　MS干预过程是构建感知、认知、学习和行为的基础[25]。早产儿要适应宫外环境和不成熟的身体系统，除了充足的营养之外，还需要适当的刺激，以促进神经网络的建立，从而有助于神经行为的发展。本研究结果显示，MS干预后干预组较对照组神经行为表现好，与KANAGASABAI等[11]研究发现MS干预对早产儿短期神经运动发育具有一定改善作用的研究结果一致。可能是因为本研究接受MS干预的早产儿纠正胎龄约34周，此时听觉、触觉、视觉和前庭的感觉通路发育良好，为早产儿接受丰富感觉刺激提供了基础，通过MS刺激早产儿大脑整合MS信息，促进塑造神经、行为和知觉层面的发展，从而促进神经行为的发展。但本研究NBNA总分上升趋势不及章容等[26]研究口腔运动对早产儿NBNA总分影响的结果，分析原因可能与章容等研究干预时间（14 d）较长有关，新生儿神经行为发育与宫外环境息息相关，提示应尽早提供适宜的感官干预，延长干预时间，以促进早产儿早期神经发育。本研究结果显示，纠正胎龄1个月时干预组在Gesell五个能区的平均发育商分值均高于对照组（ P <0.05），说明MS干预在早产儿运动、语言、认知、行为等方面具有一定的改善作用。分析原因可能与触觉、听觉、视觉刺激可加快大脑突触连接与神经细胞髓鞘发育及前庭刺激能够促使前庭体系协调性提高有关：（1）听觉干预采用母亲声音，增强新生儿左侧、右侧额颞叶的连接性，促进功能性额颞叶回路，促进早产儿喂养行为、认知及神经行为[27，28]；（2）触觉干预采用中等压力的触摸、抚摸或按摩，刺激早产儿神经元发育及突触之间的连接，从而改善早产儿认知、运动和语言领域的神经发育结果；（3）视觉干预采用人脸对视、红球或黑白卡进行视觉刺激，促进早产儿的神经视觉成熟[29]；（4）前庭干预给予拥抱后的缓慢水平摆动产生轻微地动觉和平衡觉，通过提供平衡的躯体刺激，刺激前庭系统，协调早产儿神经行为。
　　综上，本研究结果表明MS干预对32~36周早产儿脑功能发育的积极作用，对提高早产儿生存质量具有重要意义[30]。本研究的局限性：仅在NICU对早产儿进行干预，干预时间短，且干预实施者未纳入早产儿父母。未来可结合＂互联网＂平台实现＂线下+线上＂的干预和随访，保证早产儿院内-院外的医疗服务。
　　本文无利益冲突。
　　参考文献略
　　本文来源：滕小芸, 梁洁, 谭继磊, 等. 多感官干预促进早产儿脑功能发育的随机对照研究 [J] . 中国全科医学, 2023, 26(2) : 168-174. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0447.