二氧化碳合成的淀粉能吃吗？坦白讲，我不是不敢吃，而是舍不得吃

　　导言：
　　现在实验室里合成出来的淀粉只有1克左右，我们不是不敢吃，实在是舍不得吃。所以我们后面的一项工作就是要加速推进它的工业化应用。
　　回顾过去6年，
　　我们一共记了33本的实验记录，
　　记下了2000多个日夜里
　　我们对人工合成淀粉的追求和探索。
　　蔡韬  · 中国科学院天津工业生物技术研究所研究员
　　格致论道第83期 | 2022年6月25日 北京
　　大家好，我是来自于中国科学院天津工业生物技术研究所的蔡韬。今天和大家分享淀粉合成的故事。
　　提到淀粉，我们首先想到的就是粮食。我们全球的粮食生产耗费将近40%的土地和70%的淡水资源，同时还消耗大量的化肥和农药。即使这样，据世界粮农组织统计，全球还有将近10亿人面临严重的饥饿威胁。我们不要小瞧这40%的土地，这是我们刨除南北极的冻土、不能耕地的沙漠、荒原以及我们不能再砍伐的热带雨林之外，地球上能拿得出手的几乎所有土地了。这也就意味着在未来，我们不可能通过大规模地增加耕地的方式来提高粮食的产量了。
　　随着全球人口的增长，我们对粮食的需求还在不断地提高。怎么来应对这个问题？这里面的核心挑战，就是 我们如何用有限的资源、有限的土地、有限的淡水来生产更多的粮食。
　　我们先来看一下粮食生产的范式，即通过耕地来生产粮食。在1万多年前，我们的祖先其实就已经掌握了这种方式，把种子播撒在土地上，到秋天的时候收获粮食。到现代，我们经历过一系列的技术革命，这些技术不断地提高农作物的产量，但是这种春种秋收的范式并没有改变。现在我们越来越清楚地看到，这种范式的天花板已经在那儿了。
　　再以交通出行为例，我们最原始的出行方式是什么？就是靠我们的双腿走。这种方式的天花板是博尔特，如果我和他赛跑，我可能连他的影子都看不到。但是如果给我一匹快马或一辆跑车的话，我就可能轻易地超过他。这就是范式改变所带来的魅力，它可以把前一种范式下不可能的事情变为可能。现在人类就可以通过出行方式的转变去到月球，未来我们还可能去火星。
　　▲人工合成淀粉项目首席科学家马延和
　　人工合成淀粉项目的首席科学家马延和研究员对这件事做了一个非常形象的比喻：过去农业经历的技术革命＂都没有脱离植物本身的固碳模式。就像是跑得再快，本质上还要依靠双脚。能不能跳出这个模式，造一辆汽车呢？＂ 凭空制造？这可能吗？
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　　那怎么来造＂这辆汽车＂呢？我们首先要分析一下粮食的主要组分到底是什么。
　　以谷物粮食为例，它70%-80%的成分都是淀粉。全球每年的粮食产量大概是30亿吨，其中接近20亿吨都是淀粉这种分子。那么，我们有没有可能换一种方式来生产淀粉呢？于是我们研究所在2015年的时候，就正式立项人工淀粉合成的项目。这个项目的初衷，就是 把淀粉生产的农业化过程变成一个工业化的过程 。我们把这种范式的转变称为＂农业工业化＂。
　　这样做的好处有什么？首先，我们可以把种植农作物的漫长周期缩短。比如种植玉米需要100-150天，我们可以把它缩短到2-3天内完成。另外，可以大幅降低农业种植对土地的依赖，以后可能在一个很小的空间内就可以生成淀粉。更重要的是，由于这种方式不再依赖植物来合成淀粉，可以真正摆脱对土地和水资源的依赖，并减少农业种植对它们的影响。
　　这个项目一开始的时候，我们就希望能用空气中的二氧化碳和太阳能，直接制造淀粉，所以给这个项目起名叫＂凭空制造＂。但是凭空制造真的可能吗？
　　左边是项目早期的一张照片，从右边数第二个露半张脸的那个人就是我。当时我还是一个非常快乐的小青年，因为我还没有意识到我们未来将面临怎样严峻的挑战。
　　我们先来看一看如何把淀粉从农业生产过程变成工业生产过程，以及在这个过程中，我们面临哪些挑战。
　　▲淀粉工业化生产的三大挑战
　　我们先来分析一下农作物是如何合成淀粉的。首先，农作物要吸收太阳能，把太阳能转化为生物可以利用的ATP或者NADPH这种形式。但是因为太阳能的能量密度非常低，每平方米平均下来大概只有1000瓦，这就意味着植物一定要大面积种植才能获得足够的能量。
　　有了能量之后需要固定二氧化碳。植物利用的是大气中万分之四的二氧化碳，这是一个非常稀薄的浓度。那也就意味着需要固定很长时间，才能积累足够的碳源来合成植物以及我们的目标产物淀粉。
　　然而，固定好二氧化碳不等于产生了淀粉，植物还要经过一个漫长复杂的合成途径，而这个途径又受到非常多严格的调控。比如说玉米需要在整个植株长好之后，在营养丰富的情况下才会结出玉米棒子，玉米的籽粒里才会积累淀粉。
　　▲应对三大挑战的思路
　　当我们想明白这些挑战之后，我们就提出了应对这些挑战的思路。首先，二氧化碳从哪儿来？我们国家的热电厂、水泥厂是固定源，每年排放大概40亿-50亿吨的二氧化碳。这些二氧化碳的浓度大于90%、甚至接近100%，我们可以把这些高浓度的二氧化碳捕集过来。
　　另一方面，我们可以把低密度的太阳能转化为高密度的电能、氢能，能量密度可以是太阳能密度的十倍、百倍甚至千倍。除了利用太阳能，还可以用风能、水能甚至是核能。我们国家最近的核聚变接连取得突破，如果这个技术真正得到应用的话，那么就会有取之不尽、用之不竭的绿色能源。
　　最后，我们要设计一个化学还原的过程，把高浓度二氧化碳转变为一个简单的碳一化合物，碳一化合物再通过生物过程的转化，合成为非常复杂的淀粉分子。这样的设计思路不仅发挥了化学催化速度快的优势，还充分发挥了生物催化可以合成复杂分子的优势。 第一次看到＂淀粉蓝＂
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　　我们先来看一下化学还原这个过程。其实这个领域已经发展二三十年了，很多技术已经非常成熟，甚至接近产业化了。二氧化碳被不同的能量形式还原，可以生成甲酸、一氧化碳、甲醇和甲烷。
　　▲二氧化碳化学还原
　　我们没有使用一氧化碳和甲烷，因为它们是气体，在后面的生物转化体系中它们的传质效率非常低。而甲酸和甲醇的水溶性非常好，可以大幅提高淀粉合成的效率，因此我们选择了甲酸和甲醇作为桥连化学反应和生化反应的中间分子。
　　▲如何设计更简单的淀粉合成途径
　　最后，我们还有一个关键的工作，就是利用途径计算的方式，让这些甲酸和甲醇变成淀粉。这里我们提出来两个原则。一个是能量耗散最小原则。二氧化碳是一个惰性很大的化合物，如果我们想转化它，一定要输入能量。输入的能量越少，整个系统的能效就越高，成本可能就越低。第二，我们希望它的反应步骤越短越好。因为反应步骤越短，我们越容易去设计、去操作，合成效率也会更高。
　　通过这两个原则，我们从6000多个反应里面计算出来4条可能的淀粉合成路径。其中A组里有两条，只不过大部分是重合的。基于计算的结果我们发现， 从理论上来看，二氧化碳到淀粉只需要9步反应就可以合成了。 我们当时非常兴奋。但是能不能真正地实现它呢？
　　这里我们要介绍一个生物科学中的催化剂——酶。以这个反应为例，这里有两个三碳化合物，一个叫磷酸二羟基丙酮，另外一个叫三磷酸甘油醛。在自然的状况下，这两个化合物会聚合生成一个六碳化合物，叫果糖1,6-二磷酸。但是这个过程发生的非常缓慢，可能需要几百万年才能完成。
　　但是，我们一旦在这个系统里加入一个酶，比如说果糖二磷酸醛缩酶，就可以大幅提高反应的速度，这个过程可能在几分钟内就完成了。我们可以把酶比作为工厂流水线上一个具有特殊技能的工人，它可以高效地完成一件非常复杂具有挑战性的事情。
　　▲从不同的生物中找到了高效催化9步反应的酶，但是……
　　因此，我们需要寻找能催化这些反应的酶。我们把这些酶添加进化学反应中，期望能看到淀粉。但是事与愿违，我们做了很多的优化和调整，但始终都没有看到盼望中的淀粉。这是什么原因？
　　我们当时分析后认为，因为这些酶来自于不同的物种，它们从来没有在一起工作过。我们贸然地把它们放在一起让它们一起去工作，其间可能就会出现问题。
　　▲问题出在哪里？
　　因此，我们需要找出这些问题。我们借鉴了软件编程中模块化的概念，把非常复杂的人工计算切割成了4个更简单的模块。在每个模块中，我们又设计了一个很方便的方法来检测它们的功能。右下角和左上角的图是我们在2016年测试模块时做的实验。它看起来很复杂，其实说起来非常简单。我们在炒菜时有菜谱，比如一道菜需要两个西红柿，三个鸡蛋，盐少许，酱油两勺。按照菜谱上的温度和时间制作，就可以出锅品尝了。我们的这个工作其实和炒菜类似。比如在这个实验记录里，我们记下的是酶要放多少，底物要放多少，温度要控制在30度，时间可能是半个小时。
　　▲从虚拟到现实：9步变为11步
　　之后，我们就能通过化学和物理的方法检测出最终的产物。我们发现，真正出现问题的地方不在模块内部，而是在模块之间。比如图中蓝色和红色的模块，也就是碳一和碳三模块之间，其实存在热力学不匹配的问题。碳三和碳六模块之间有一个代谢流平衡的问题。碳六和碳N模块中有副产物抑制的问题。发现这些问题之后，我们对相应的模块进行了调整，并重新进行了设计。通过这种方式，我们就把原先通过计算机虚拟设计的共计9步的人工途径，变成了在烧杯或者试管中能够实现的11步的反应。整个过程 我们从31个物种中比较了62个酶才得以实现。
　　2018年7月24日是我一直铭记着的日子，因为这一天是经过三年多的工作后，我们第一次看到淀粉蓝。
　　我们平常看到的淀粉都是白色粉末状的，但淀粉有个非常典型的颜色反应，就是遇碘会变蓝。通过这种方式，我们就能来判断是否产生了淀粉。最左边这个是阴性的对照组，我们称之为阴性对照。它不产生任何淀粉，碘染之后呈现白色。最右边的是阳性对照，当合成很多淀粉后，碘染之后就是这样的深蓝色。中间的是我们在经过多次调整后的一个样品，它是一个很淡的、很微弱的蓝色。
　　这是因为我们在初期合成的淀粉链比较短。淀粉的链越短，它的颜色就越偏向于紫红色，而越长就偏向于深蓝色。而且我们初次合成的量是非常低的，所以看起来蓝色就非常微弱。虽然颜色非常微弱，但是它在我们的眼中却有着无与伦比的生命力。 因为我们知道它代表了一种全新的可能，一种不再需要植物就可以合成淀粉的可能。 人工合成淀粉：从1.0到3.0
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　　到此为止，我们就构建了人工淀粉合成途径的1.0版本，实现了从虚拟到现实的跨越。
　　▲Artificial Starch Anabolic Pathway (ASAP 1.0)
　　整个途径是由1步化学反应和10步生物反应组成的。但在这个阶段，淀粉的生产强度比较低，大概只有3毫克每升每小时，比植物的合成速率还慢。
　　我们分析了原因，发现这个途径中有3个酶，它们的活性或多或少会受到各种各样的影响，这就导致整个途径的淀粉合成能力大幅下降。这就像生产线上有几个业务能力水平不够的工人，产品一到他这儿就卡壳儿了，导致整个生产线的效率大幅下降。怎么办？我们可以对工人进行培训，提高他的业务水平。同样我们可以对酶进行改造，来提高它的性能。
　　这张图是对酶进行的改造。酶是由氨基酸序列形成的，在它的催化中心有一些关键的氨基酸，它们对催化起着决定性的作用。我们把催化中心一个非常关键的28位的异亮氨酸变成了亮氨酸，使通道的口变小，进而来提高酶的酶活用。
　　通过类似的方式，我们改造了这个途径中3个关键的酶。第一个酶是fls，通过改造，我们提高了它的活性；第二个酶是fbp，我们解除了辅因子ADP对它的反馈抑制；最后一个酶是agp，通过改造，我们提高了它对ADP这种辅因子的竞争能力。通过对这3个酶的改造，我们构建出了人工淀粉合成途径的2.0版本。 2.0版本的淀粉合成强度提高了将近8倍。
　　到这一步，我们从一碳到淀粉的合成工作已经完成了。下面我们要思考如何把二氧化碳化学还原的步骤整合进来，因为我们最终的目标是通过二氧化碳合成淀粉。这个时候我们就找到了李灿院士团队。
　　▲左：光伏电解水制氢 右：CO2加氢制甲醇
　　李院士的团队在20多年的时间里一直致力于研究二氧化碳的转化利用，他提出的＂液态阳光＂计划实际上就是通过光伏把太阳能变成电能，然后电解水产生氢气，再用氢气去还原二氧化碳合成甲醇。甲醇可以作为燃料，也可以作为其他化合物合成的原料。整条路线可以使太阳能转化为化学能的效率大于10%，这远远超过自然的光合作用。
　　李院士给我们提供了非常多的帮助。但是化学反应是个高温高压的过程，它的速度比较快。而生物是要在温和条件下反应，它整体上比较慢。这就导致从甲醇的合成到生物体系的反应过程中会积累很多中间产物，这会对酶产生非常严重的抑制作用。
　　因此，我们提出了一个时空分离的策略，就是将化学反应和生物反应进行空间上的分离。化学反应生成甲醇后，我们先合成三碳的DHA，之后再进行后面的反应，从DHA去合成淀粉。通过这样的过程，我们就构建了人工淀粉合成途径的3.0版本。
　　3.0版本的淀粉合成强度比2.0版本提高了近20倍。 更关键的是，在这个模式下，我们不仅能合成直链淀粉，还可以合成支链淀粉。在右上角的瓶子里，深蓝色的是直链淀粉，染成红褐色的就是支链淀粉。在自然界的植物中，这两种淀粉是混合在一起的，我们相当于实现了这两种淀粉可控的合成。
　　我们用了3年的时间实现了人工合成淀粉的从无到有，创建了ASP1.0版本，又花了将近3年的时间，把淀粉合成能力提高了136倍。
　　▲最下方为玉米的淀粉合成速率
　　目前3.0版本的碳转化速率已经是自然界玉米淀粉合成的8.5倍。但我想说，3.0版本并不是我们最终的版本，它只是一个过程。后面我们还有4.0、5.0版本，不断地提高人工途径的能量转化效率和淀粉的合成速率。
　　回顾过去6年，我们一共记了33本的实验记录，记下了2000多个日夜里我们对人工合成淀粉的追求和探索。这其中有成功的喜悦，也有失败的沮丧。 人工合成淀粉会带来什么？
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　　很多人问我们， 人工合成的淀粉能吃吗？ 坦白地讲，我还不能回答这个问题。
　　因为现在实验室里合成出来的淀粉只有1克左右， 我们不是不敢吃，实在是舍不得吃。 所以我们后面的一项工作就是要加速推进它的工业化应用。
　　这个过程不是简单的放大，我们还要解决它在整个放大过程中的一些基础的科学问题。希望在未来，我们可以生产公斤级甚至吨级的淀粉。到那个时候，我们就可以回答大家这个问题了。
　　我们目前的工作还处于实验室的阶段，真正要想实现产业化运用还面临很多的困难和挑战，但是这并不妨碍我们去畅想这个技术在未来到底能对我们的生活产生哪些影响。
　　我认为首先带来的影响是农业模式的转变， 我们可以不再需要大规模地种田来实现淀粉生产了。 我们还可以用这种方式或者这一类的技术去生产包括淀粉、蛋白、油脂等等一系列的传统农业产品。
　　另外就是对化工产业的影响。我们传统的化工产业是依赖于石化资源的，而这类技术可以以二氧化碳为原料生产淀粉和各种各样的化学品， 建立一条以二氧化碳为原料的新的工业路线。
　　除此以外，我们常常仰望星空，探索宇宙是人类的终极梦想。但是离开地球之后我们吃什么？这类技术可以在很小的空间内实现淀粉、蛋白以及各种各样食物组分的合成， 为我们在地外生存提供保障。
　　这个工作是我们多个团队一起联合攻关的成果。我要感谢李灿院士、赵国屏院士等多位专家和前辈对我们的指导和帮助。还要特别感谢中科院和天津市对基础研究的支持，在我们还只有一个想法的时候就给了重点部署项目，支持我们可以完成梦想。
　　除此之外，还要感谢我们研究所的机制体制创新，使我们可以不用烦恼于文章的发表、经费的争取和职称的晋升，让我可以静下心来六年磨一剑去做这个工作。最后还要特别感谢马延和所长，是他的高瞻远瞩让我有机会实现淀粉蓝图。
　　我们6年的攻关任务虽然完成了，但是人工合成淀粉的故事还没有结束。如果你对人工合成淀粉这个方向感兴趣的话，请你加入我们， 因为蓝色的青春梦想，有你会更加精彩。
　　谢谢大家！
　　- END - ■ 扩展阅读：
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　　■ 背景简介： 文章2022年9月23日发表于微信公众号 格致论道讲坛（用二氧化碳合成的淀粉能吃吗？坦白讲，我不是不敢吃，而是舍不得吃 | 蔡韬），风云之声获授权转载。
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