恒瑞医药研究报告拐点将至，创新引领，布局海外，转型再出发

　　（报告出品方/作者：西部证券，吴天昊）一、创新引领，转型再出发
　　恒瑞医药是一家从事医药创新和高品质药品研发、生产及推广的医药健康企业，致力于 在抗肿瘤药、手术用药、内分泌治疗药、心血管药及抗感染药等领域的创新发展，并逐 步形成品牌优势。公司是国内知名的抗肿瘤药、手术用药和造影剂的供应商，也是国家 抗肿瘤药技术创新产学研联盟牵头单位，建有国家靶向药物工程技术研究中心、博士后 科研工作站。公司先后被评为＂全国医药系统先进集体＂、＂国家重点高新技术企业＂，国 家火炬计划新医药研究开发及产业化基地的骨干企业之一，＂国家 863 计划成果产业化基 地＂，连续多年被国家统计局列为全国化学制药行业十佳效益企业。
　　1.1、公司股权架构
　　公司董事长为孙飘扬先生，总经理为戴洪斌先生。公司前三 大股东分别为江苏恒瑞医药集团有限公司、西藏达远企业管理有限公司、青岛博森泰投 资合伙企业（有限合伙）。
　　1.2、架构优化，降本增效，创新转型
　　1.2.1、精简人员
　　为了应对集采压力，2021 年公司大力推进销售改革，不断加强学术推广。通过撤销区域 层级架构、减少低绩效省区/办事处，整合支持部门职能，精简销售人员，由年初的 17138 人优化至 13208 人，进一步降低了销售运营成本，提质增效。
　　1.2.2、优化商业化架构
　　在优化人员的同时，公司整合市场及医学团队，加速学术推广。完善中央医学市场与区 域相关部门及销售的协调配合。医学市场团队一方面通过各类学术平台帮助专家学习最 新临床疗法，提升专家学术水平，增强专家对国产创新药的了解和用药经验；另一方面， 通过全面而具体的产品推广活动，加速普及创新产品给临床及患者带来的独特优势，依 托专业化学术推广队伍，快速实现产品数据优势的落地，为核心创新产品打造更为市场 和专家认可的定位。目前公司在商业化的各个关键节点仍保持着强大的行业领先的竞争 力。
　　1.2.3、创新转型
　　公司近年来持续推进创新转型，目前成果已初显。截至 2022 年 10 月公司创新药板块有 已上市产品 11 个；近上市阶段有 NDA 阶段产品 6 个，三期阶段产品 12 个，将在未来 2-3 年内上市；同时有更多产品处在临床一期或二期，及更多临床前候选产品。
　　1.3、医改步入深水区，政策倒逼企业创新转型
　　自 2012 年国务院发布＂国家药品安全十二五规划＂以来，医改推进和药政发布围绕审批 端和支付端两条主线开展。 审批端宽进严出，注重药物质量和临床价值。为解决历史遗留问题，2015-2016 发布 2 项政策分别针对申报中药物和已上市药物，通过确保临床试验数据真实性、仿制药对照 原研药的生物等效性，来对药品质量做进一步的规范和提升。2018 年开启 IND 默许制， 新药审批正式进入＂宽进严出＂时代；2021 提出以临床价值为导向的新药研发指导意见； 2022 年 3 项政策推动罕见病、孤儿药加速审批，并给出临床试验期间方案变更指导原则， 提高药物临床试验灵活性，提高升功率。
　　支付端鼓励创新，医保费用＂腾笼换鸟＂。中国药品采购制度历经 5 个发展阶段，2019 年发布＂国家组织药品集中采购和使用试点方案＂，进入带量采购元年，之后集采常态化 开展，省级续约、省际联盟谈判进一步压低仿制药价格，实现医保费用＂腾笼换鸟＂。医 保方面，自 2016 年首次国谈开启后，每年谈判一次，品种数量及降幅逐渐扩大。2021 年第 6 次谈判纳入 271 个，平均降幅超 50%。创新药企业＂以价换量＂，实现产品提前 放量、达峰。
　　二、由仿转创，多领域布局
　　2.1、仿制药影响渐出清
　　根据恒瑞医药官网及米内网数据，目前公司仿制药共有品种超 120 个，其中规模品种约 30 个。截至第七批国家集采，公司共计 35 个品种纳入国家集采，共中选 22 个品种，中 选价平均降幅 74.5%。其主要影响逐步出清，后续仿制药品种继续纳入集采对公司的边 际影响将逐渐降低。
　　2.1.1、第七批国家集采谈判，恒瑞医药谈5中4
　　2022 年 6 月 20 日，国家组织药品联合采购办公室关于发布《全国药品集中采购文件 （GY-YD2022-1）》的公告，正式启动第七批国家药品集采工作，7 月 12 日开标，采购 周期根据中选企业数不同 1-3 年不等。
　　2.2、坚持自研，已形成多领域创新药产品矩阵
　　截至 2022 年 8 月，公司目前有创新药 11 个，涉及肿瘤、血液、镇痛、麻醉及降糖多个 领域，随着仿药在多轮集采中逐步降价，创新药在各个领域逐渐对仿制药份额进行替代， 并保持高增长率。
　　2.3、布局多个肿瘤热门靶点，fast follow策略抢占市场
　　人口老龄化和癌症发病率的增加，中国的肿瘤药物市场将会持续高速增长。根据弗若斯 特沙利文估计，在 2019 年中国新发癌症患者人数达到了 440 万人，预计 2024 年中国将 会有 506 万名新发癌症患者。随着新型靶向药物、肿瘤免疫等新治疗方法的研发成功， 肿瘤治疗方法也在不断变化，有望极大促进肿瘤药物市场的增长。未来几年，预计中国 肿瘤药物市场规模将在 2024 年达到 3,720 亿人民币，2030 年预计中国肿瘤药物市场将 达到 6,830 亿人民币。
　　2.2.1、卡瑞利珠单抗（PD1）
　　卡瑞利珠单抗是公司肿瘤 IO 领域的首款产品，为人源化 IgG4 抗 PD-1 单抗。该产品为 公司自主研发，并拥有全球权益。卡瑞利珠单抗首发适应症为霍奇金淋巴瘤，于 2019 年 5 月获批上市，后相继获批鼻咽癌、鳞状 NSCLC、食管鳞癌等适应症，截至 2022 年 7 月，已获批适应症数为 8 个。2020 年 12 月第 5 次国家谈判后纳入医保，价格为 2928 元/200mg，降幅达 85%，2021 年 3 月 1 日执行医保谈判价格。
　　由于 PD1/PD-L1类药物抗癌具有广谱性，制药企业通常会选择黑色素瘤或霍奇金淋巴瘤 作为首发适应症，完成关键注册二期临床研究后，附条件获批上市。上市后其他癌肿适 应症继续推进。在目前卡瑞利珠单抗所有已获批的适应症中，1线用于非鳞非小细胞肺 癌的适用人群最大，根据国家癌症中心公布数据，2020 年中国肺癌新发病例为82万人， 其中约半数为非鳞非小细胞。卡瑞利珠用于 nsq-NSCLC 的关键三期研究为 CameL 研究，该研究结果于 2019 年世界肺癌大会（WCLC）首次发表，该研究入组 419 名患者，随 机分为卡瑞丽珠单抗+化疗组或安慰剂+化疗组，主要研究终点为 PFS，试验达到终点， 卡瑞丽珠单抗联合化疗使患者 PFS 显著获益（11.3m vs 8.3m），该适应症于 2020 年获 NMPA 批准上市。
　　2.2.2、阿帕替尼（VEGF-TKI）
　　阿帕替尼于 2014 年 10 月 17 日获批上市，首发适应症为胃癌三线单药；是全球第一个 在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物。阿帕替尼临床研究在 2015 年 美国临床肿瘤学会(ASCO)上做大会报告，为中国创新药研究第一次在全球顶级学术会议 上作口头报告。2021 年新适应症＂单药用于≥2L 肝癌＂获批，截至 2022 年 8 月，阿帕 替尼共获批胃癌、胃食管交界处癌、肝癌共三个适应症。 目前主要竞品为其他小分子 VEGFR 单抗包括安罗替尼、索拉非尼、瑞戈非尼和仑伐替 尼，以及大分子 VEGF 单抗贝伐珠单抗。
　　2.2.3、吡咯替尼（HER2-TKI）
　　吡咯替尼是新一代 HER2 靶向药，为 pan-ErbB TKI，可与 HER1, HER2, HER4 结合抑 制其磷酸化，阻止下游信号通路激活。吡咯替尼于 2018 年 8 月获 NMPA 附条件批准上 市，适应症为联合卡培他滨用于 HER2+、既往接受过一线化疗的乳腺癌患者。2022 年 5 月新增适应症联合曲妥珠单抗+多谢他赛用于 HER2+乳腺癌患者的术前新辅助治疗，大 大拓宽的适用患者人群。 目前吡咯替尼另有一项晚期乳腺癌联合方案临床试验，一项乳腺癌术后辅助联合方案， 一项 HER2+ NSCLC 二线单药方案正在进行中，均处于三期阶段，同时还有 2 项研究在呼吸领域进行拓展。
　　吡咯替尼 2018 年附条件获批后，其三期研究 PHOEBE 研究于 2020 年完成，并在 2020ASCO 大会上作口头报告。该研究入组 267 人，为既往经过曲妥珠单抗及化疗的 HER2+乳腺癌患者，患者 1:1 分别入组吡咯替尼+卡培他滨和拉帕替尼+卡培他滨组，主 要终点为 PFS，试验达到优效结果，吡咯替尼组 PFS 显著优于阳性药对照组拉帕替尼组。截至 2022 年 7 月，HER2-TKI 中国已上市产品 5 个，其中吡咯替尼、奈拉提尼、拉帕替 尼获批适应症为乳腺癌，另外 2 款为肺癌。另有 NDA 阶段产品 1 款（肺癌），2/3 期临 床试验阶段产品 8 款。
　　吡咯替尼当前价格为 146.2 元/片（160mg），按临床研究中剂量 400mg QD 计，患者月 治疗费用为 1.1 万元。根据吡咯替尼新辅助临床试验方案及晚期试验结果中 PFS 数据， 假设患者新辅助治疗中位用药周期为 2.8 个月，晚期为 12 个月。假设 2022 年医保重新 谈判并纳入新辅助治疗适应症，月治疗费用降为 0.95 万元，之后按每年降价 5%预估。 我们预计吡咯替尼在 2022-2024 年营收分别为 23.29/26.12/29.50 亿元，并在 2026 年达 到销售峰值 35.10 亿元。
　　2.2.4、达尔西利（CDK4/6）
　　达尔西利是公司自主研发的口服小分子 CDK4/6 抑制剂，选择性抑制 CDK4/6 激酶活性， 阻断 CDK4/6-Rb 信号通路，诱导细胞阻滞在 G1 期并选择性地抑制 Rb 高表达肿瘤细 胞的增殖。达尔西利 2021 年 12 月获批用于 HR+/HER2-经内分泌治疗进展后的复发/转 移乳腺癌（内分泌二线），为国内首个口服 CDK4/6 产品。 达尔西利目前另有 4 项适应症拓展正在临床试验中，其中 1 项处于 NDA，1 项处于 3 期， 1 项处于 2 期，另有 1 项联合恒瑞一类新药 HRS8807 的研究处于 1 期。
　　达尔西利联合氟维司群用于二线治疗 HR+/HER2-乳腺癌患者的关键三期研究为 SHR6390-III-301 研究，该研究成果于 2021 年 11 月在顶级期刊＂Nature Medicine＂上 发表，并在 2022ASCO 上报道。该研究入组 361 名患者，随机分到达尔西利+氟维司群 和安慰剂+氟维司群组，主要观察终点为 PFS，试验达到终点，实验组 PFS 显著优于对 照组（15.7m vs 7.2m）。截至 2022 年 10 月，CDK4/6 抑制剂中国已上市产品共 4 款，其中三款（包括公司达尔 西利）适应症为 HR+乳腺癌，另有一款获批适应症为预防 SCLC 化疗导致的骨髓抑制。 后续目前有 1 款处于 NDA 阶段，6 款处于三期，1 款处于二期。
　　全球首款 CDK4/6 抑制剂为辉瑞公司的哌柏西利，于 2015 年 FDA 获批美国上市，2018 年 NMPA 获批中国上市。在 2022 年 ASCO 大会上，辉瑞公布了其 CDK4/6 抑制剂哌柏 西利三期研究 PALOMA-2 结果，与安慰剂+来曲唑相比，哌柏西利+来曲唑一线治疗未能 延长患者生命，试验未达到终点。齐鲁制药哌柏西利仿制药已于 2020 年 12 月获批，预 计哌柏西利专利将于 2023 年到期。哌柏西利目前有慈善援助政策，其月治疗费用在 3500-4500 元。礼来公司的阿贝西利与 2021 年在中国获批，同年成功谈判进入医保， 2022 年执行，预计大幅提高 CDK4/6 药物渗透率。根据 wind 医药库样本医院数据， 2022 年一季度 CDK4/6 中国销售额 4627 万元，包装量 52 万片（粒），同比大幅增长。
　　2.2.5、氟唑帕利（PARPi）
　　氟唑帕利为公司自主研发的 PARP 抑制剂，首个适应症为用于治疗 BRCA1/2 突变的复 发性卵巢癌，2020 年 12 月附条件获批上市。2021 年氟唑帕利第 2 个适应症获批上市， 用于铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完 全缓解或部分缓解后的维持治疗。 氟唑帕利申报上市的关键二期研究于 2019ESMO 大会上首次公布，该研究入组 113 名 BRCA1/2 突变，经≥2 线含铂方案的卵巢癌患者，给予口服氟唑帕利 150mg 每日两次， 主演研究终点为 ORR。试验结果：ORR, DCR 分别为 64.1%, 95.1%，中位 PFS 尚未达 到。
　　除已获批的 2 个适应症外，公司还在乳腺癌、前列腺癌等其他领域进行氟唑帕利单药/联 合的拓展临床研究，其中卵巢癌化疗后联合阿帕替尼用于维持治疗、BRCA1/2+ HER2- 乳腺癌、HRPC 联合阿比特龙三个研究已经进展到三期阶段，预计 2024-2025 年获批。同靶点竞品方面，截至 2022 年 7 月，包括氟唑帕利在内，已获批的 PARP 抑制剂共有 4 款，奥拉帕利 2018 年 8 月获批卵巢癌维持治疗，尼拉帕利 2019 年 12 月获批卵巢癌维 持治疗，帕米帕利 2021 年 4 月获批≥2L BRCA 突变的卵巢癌。领域 3 款产品处于三期， 3 款产品处于二期。
　　为尽快获批上市，公司氟唑帕利和百济神州帕米帕利均选择卵巢癌后线单药注册临床， 通过二期临床数据附条件获批，上市后开展二线化疗缓解后维持治疗和一线化疗环节后 维持治疗的适应症拓展研究，覆盖更广阔的患者人群。目前氟唑帕利二线化疗后维持治疗的 mPFS 数据仍未成熟，参考 HR ratio 数据，我们认为在三个类似设计的三期维持治 疗研究中，氟唑帕利与奥拉帕利、尼拉帕利疗效相当。氟唑帕利已于 2022 年 1 月纳入医保，价格由原 3388 元/盒降为 1928 元/盒，月治疗费用 为 9640 元，假设从 2024 年起，每年价格下降 5%。假设乳腺癌、前列腺癌两个新增适 应症于 2024 年获批，并参考 IQVIA Intelligence 数据按 80%给予风险调整。 我们预计氟唑帕利在 2022-2024 年营收分别为 3.85/5.36/9.01 亿元，并在 2027 年达到 销售峰值 14.09 亿元。
　　2.2.6、瑞维鲁胺（ARi）
　　瑞维鲁胺（SHR-3680）为公司自主研发的 1 类新药，是首个中国自主研发的新型雄激素 受体（AR）抑制剂，于 6 月 29 日正式获批上市，用于转移性激素敏感性前列腺癌 （mHSPC）患者。瑞维鲁胺在药物分子结构上进行了重要创新，使得药物在具有 AR 抑 制高活性的同时，血脑屏障通透性较已上市同类产品显著减少，中枢神经毒性显著降低， 毒副作用较低，可作为 mHSPC 患者的长期给药方式。 其注册三期临床研究为 CHART 研究，纳入 654 名 mHSPC 患者按 1:1 随即分为 ADT+SHR3680 组合 ADT+比卡鲁胺组，主要研究终点为影像学无进展生存期（rPFS）, 试验结果显示 ADT+SHR3680 组相比 ADT+比卡鲁胺组显著降低进展或死亡风险 （HR=0.46），该结果在 2022 年 ASCO 大会上发表。
　　2.4、关注化疗血液学不良反应，进军儿童血液罕见病
　　2.4.1、硫培非格司亭注射液（19K）
　　硫培非格司亭是第二代长效 G-CSF 产品，拥有对比短效 G-CSF 的优效研究结果，为 恶性肿瘤化疗过程中性粒细胞减少症提供了全新的治疗选择。该产品于 2018 年 5 月获批 上市。目前已上市的长效 G-CSF 共 4 款，另有 3 款正在 BLA 阶段，各厂家产品周期治 疗费用均在 3000-3200 元之间，为医保报销产品。
　　第一代 rhG-CSF 是由美国安进公司开发的短效制剂 Neupogen（非格司亭），半衰期较 短，仅 3.5 小时左右，化疗后需要至少每天给药 1 次。第二代为安进开发的 Neulasta （培非格司亭），2011 年中国获批上市，是 rhG-CSF 经聚乙二醇（PEG）修饰后得到的 长效制剂 PEG-rhG-CSF。PEG 的修饰明显降低了肾脏和蛋白酶的清除途径，使得药物 清除率得到降低，半衰期延长至 48~60 小时，每个化疗周期中仅需使用 1 次。硫培非格 司亭在此基础上进行优化，抗药抗体（ADA）发生率仅 0.56%，大幅提高了药物的安全性和有效性。
　　G-CSF 类药物是国内外临床指南首推的放化疗相关中性粒细胞减少症药物，是化疗后的 刚需用药。根据弗若斯特沙利文数据，G-CSF 全球市场规模已发展至稳定阶段，2020 年全球销售规模约为 60.80 亿美元，预计 2030 年将达到 70 亿美元左右。在我国，2020 年 G-CSF 类药物总收入约为 79.6 亿元，其中长效市场占比将加速扩大，预计长效 GCSF 类药物在 2025 年达到 106 亿元的销售规模。考虑 2022-2023 年将有 3 个长效 rh-G-CSF 产品上市，包括亿一生物/正大天晴的第三代 G-CSF 产品。假设硫培非格司亭市场份额 2022 年为 30%，随后逐年降低。我们预计硫 培非格司亭 2022-2024 年销售额分别为 24.73/25.81/25.70 亿元。
　　2.4.2、海曲泊帕乙醇胺（TPO）
　　海曲泊帕乙醇胺为小分子 TPO-R 激动剂，适应症为重型再生障碍性贫血、原发免疫性血 小板减少症适应症，该产品于 2021 年 6 月或 NMPA 批准上市，同时国际多中心三期研 究已获 FDA IND 批准，正在推进中。 海曲泊帕乙醇胺是公司自主研发、并拥有知识产权的 1 类创新药，通过选择性地结合于 血小板生成素受体跨膜区，激活 TPO-R 依赖的 STAT 和 MAPK 信号转导通路，刺激巨 核细胞增殖和分化，发挥升血小板的作用。在第一代 TPO-R 激动剂的基础结构上，海 曲泊帕进行了一系列修饰得到高选择性 TPO-R 激动剂，具备高效、低毒的特点。海曲泊 帕可快速升板。研究数据表明：海曲泊帕给药 1 周血小板计数即开始升高；停药 18 天 后，血小板仍高于基线值。同时，肝毒性 和治疗相关不良反应的发生率都显著低于同类 产品。
　　2.5、保持镇痛领域市占率—艾瑞昔布
　　艾瑞昔布是公司自主研发的小分子选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，可有效抑制外 周和中枢 COX-2 表达,减少外周和中枢前列腺素的合成,抑制痛觉超敏,提高痛阈。艾瑞昔 布于 2011 年 6 月获批上市，适应症为缓解骨关节炎的疼痛症状。 骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种严重影响患者生活质量的关节退行性疾病，除了 导致患者关节疼痛和功能受损外，还会显著提高全因死亡率的风险。随着我国老龄化程 度的加剧，骨关节炎的患病率有逐渐上升的趋势。据骨关节炎流行病学研究测算，我国 目前 40 岁以上人群原发性骨关节炎的总体患病率为 46.3％，目前骨关节炎患者人数已 经达到 3.36 亿，加之关节炎疾病具有慢性、长期、难以根治的特点，治疗药物市场前景 广阔。
　　艾瑞昔布关键三期研究入组人数 469 人，实验组患者口服艾瑞昔布100 mg，2次/天； 对照组口服塞来昔布 200 mg，1 次/天，疗程为 8 周。结果显示两组治疗后平地行走疼痛 程度评分下降值和下降率较治疗前明显降低，组间无明显差异，达到研究终点。 目前COX2 类镇痛药物为成熟市场，自 2004 年起已上市药物已有 8 款。根据 wind 医药库数据，COX-2 产品中，市场份额最大的为帕瑞昔布，原研为辉瑞公司， 该产品纳入第四轮国家集采谈判，最低中标价降幅 96%，单支价格 2.98 元。艾瑞昔布尚 在专利保护期内，无集采风险。艾瑞昔布于 2017 年纳入国家医保目录，目前价格为 47.5 元/盒，月治疗费用 285 元。根据样本医院数据显示，艾瑞昔布纳入医保后开始放量， 至 2021 年仍处于高速增长阶段。
　　2.6、进军降糖领域首个创新药—脯氨酸恒格列净
　　脯氨酸恒格列净于 2021 年 12 月获批上市，适应症为 2 型糖尿病适应症，是公司自主研 发的 1 类新药，也是我国首个原研的 SGLT2 抑制剂。 SGLT2 抑制剂拥有不依赖胰岛素的独特降糖机制，通过阻断肾脏对葡萄糖、钠的重 吸收，使葡萄糖从尿液中排泄，从而降低血糖水平，同时具有降压、降重、心血管获 益、肾脏保护等其他功能，已进入《中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》。
　　目前除胰岛素及其类似物外，非胰岛素类药物主要分为 8 大类（及 2 类药物的复方制 剂），分别在抑制小肠上皮细胞吸收、促进胰岛素恩分泌、促进肝糖原和肌糖原合成，胰 岛素增敏、抑制肾脏重吸收等不同缓解起作用，降低血糖浓度。目前国内糖尿病用药仍 以胰岛素、二甲双胍等传统药品为主，SGLT2 抑制剂作为新型降糖药，市场份额相对较 小。根据米内网数据，首个进入国内的 SGLT2 抑制剂达格列净，在我国重点省市公立医 院糖尿病用药中的占比由 2020 年的 2.79%上升至 2021 年的 6.51%，市场份额快速提 升。
　　糖尿病主要分为 1 型糖尿病（T1DM）、2 型糖尿病（T2DM）、妊娠期糖尿病及其他 类型糖尿病，其中 2 型糖尿病是我国糖尿病患者群体中最常见的类型，其特征是胰岛 素抵抗、胰岛素相对缺乏所造成的高血糖。据《中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年 版）》，由于城镇化、老龄化、肥胖率提高等因素的影响，近年来我国糖尿病患病率显 著增加，2015 至 2017 年达到 11.2%，其中 2 型糖尿病占 90%以上。 据我国 2013 年大规模流行病学调查结果，按照美国糖尿病学会（ADA）标准诊断的 糖尿病患者中，糖尿病知晓率为 36.5%、治疗率为 32.2%、控制率为 49.2%，都处于 较低水平。
　　2.7、加深精麻领域护城河，以创替仿—瑞马唑仑
　　注射用甲苯磺酸瑞马唑仑为恒瑞公司原研的 1 类新药，2019 年 12 月获批上市，截至 2022 年 8 月已批 3 个适应症，分别为用于常规胃镜检查的镇静、结肠镜检查的镇静和全 身麻醉。 瑞马唑仑为苯二氮卓类药物，可结合至γ-氨基丁酸 A 型（GABA-A）受体α和γ亚基界 面的细胞外部位，主要调节大脑抑制性神经递质 GABA 的活性。该类化合物被广泛用于 抗惊厥药物和镇静药物，并诱导肌肉松弛、遗忘、睡眠和抗惊厥作用。
　　大多数苯二氮卓类药物水溶性较差，可用于静脉注射的药物包括地西泮和劳拉西泮，它 们的作用持续时间很长，可在注射部位引起注射痛和血栓形成。 由于精麻类药物管理长期处于国家严格管控状态，在生产、运输、物流登记等方面有诸 多严格的限制，一方面导致该领域进入门槛较高，另一方面，也导致了我国麻醉药品、 麻醉医生护士、其他麻醉医疗服务相关资源处于相对不足的状态。2018 年以来，由卫健 委牵头发布了多个政策，推进麻醉相关医疗服务供给的健全和完善。
　　根据弗若斯特沙利文报告，我国 2020 年外科手术达 6325 万台，预计到 2030 年将达到 12829 万台，年复合增长率 7.33%。麻醉药品在手术室外还有广大的增量应用场景，如 胃肠镜、支气管镜、无痛分娩、癌痛、烧伤和医美等领域。手术量的增长也将同步带动 麻醉药物市场容量的增加，其中右美托咪定和丙泊酚已分别纳入第一批（2018）、第四批 （2021）国家集采。甲苯磺酸瑞马唑仑为恒瑞原研，2019 年上市，2022 年纳入医保，价格为 69.8 元/支 （36mg），同类竞品有苯磺酸瑞马唑仑，生产企业为宜昌人福药业，2022 年售价 52.8 元/支（25mg）。
　　根据注射用甲苯磺酸瑞马唑仑说明书，瑞马唑仑用于胃肠镜检查时的镇静，每次检查用 药剂量最高为 30mg（按操作时间 30min 计）；用于全身麻醉的诱导和维持，诱导期剂量 为 18mg，维持期剂量为 60mg/h（按标准体重 60kg 计），假设需全麻手术平均时长为 3h，则每台手术瑞马唑仑用量为 5.5 支。我们预计公司甲苯磺酸瑞马唑仑 2022-2024 年 销售额为 2.30/3.67/6.93 亿元。
　　三、在研创新药管线梳理
　　公司药物立项深耕未满足临床需求，通过对疾病发病机理与靶点作用机制的深入研究， 积极探索国际前沿的、具有 First in class/Best in class 潜质的药物靶点。同时，公司不 断加大人力物力投入，加强各类情报收集分析工作，拓展新靶点的发现渠道，并不断提 高靶点选择标准。确立靶点后，公司会通过对化合物的测试和筛选，发现苗头化合物、 先导化合物，直至选出临床前候选化合物（preclinical candidate, PCC）。之后会对候选 化合物进行一系列的临床前研究，包括药效学研究、药代动力学研究、药理毒理研究， 以及 CMC（化学、生产和控制）研究等。当候选药物经过充分的临床前综合评价，在动 物或体外试验中证明了安全性和有效性后，公司将按照药监部门的要求完成 IND 的申请 和提交。
　　在目前恒瑞所有未上市在研产品中，我们对近上市（NDA、三期、注册二期）的产品进 行了梳理，共有 18 个产品有望在 2022-2024 年内获批，其中 NDA 阶段产品 6 个，三期 阶段产品 12 个。
　　3.1、肿瘤领域
　　3.1.1、规避IO药物内卷，另辟SCLC蹊径—阿德贝利单抗（SHR-1316）
　　阿德贝利单抗为恒瑞医药自主研发的 PD-L1 单抗，目前进度最快的适应症为联合铂二联 化疗用于一线治疗广泛期小细胞肺癌，目前处于 NDA 阶段。 根据弗若斯特沙利文报告，IO 药物中国 2025 年销售规模约为 480 亿元，截至 2021 年 IO 药物中销售额最高的为公司的卡瑞利珠单抗，米内网数据显示 2021 年销售金额为 42 亿元。虽然 IO 药物调节肿瘤免疫微环境，为广谱抗肿瘤药物，但目前已获批的 IO 药物 （含双抗）已经多达 15 款，获批各个癌肿不完全相同，叠加医保报销与规范用药因素， 我们认为未来 IO 类药物 off label 使用的情况会逐渐减少。
　　目前针对小细胞肺癌（SCLC），有 2 款进口 IO 药物获批一线治疗，价格均较贵，国产 IO 药物只有斯鲁利单抗于 2022 年获批上市，处于市场导入阶段。根据国家癌症中心数据，2020 年中国 SCLC 发病人数为 17 万人，SCLC 赛道 IO 产品整体竞争格局较好。对 比同类产品，从 OS 数据来看，阿德贝利单抗 OS 为 15.3 个月，相比单纯化疗显著获益； 在非头对头比较中，数据与斯鲁利单抗相当，优于进口 IO 药物。
　　3.1.2、布局下一代免疫抗体药物—SHR-1701PD-L1/TGF-β双特异性融合蛋白
　　SHR-1701 为恒瑞医药自主研发的 PD-L1/TGF-β双抗药物，公司拥有该产品全球权益。 目前该产品用于晚期结直肠癌、晚期胃癌或胃食管结合部癌、围手术期胃癌或胃食管结 合部癌、一线晚期宫颈癌、EGFR+晚期非鳞非小细胞肺癌共 5 个适应症，三期临床研究 同步推进中。
　　调节肿瘤免疫微环境的信号分子与靶点众多，除了经典的 PD-1/PD-L1 通路外，还有包 括 CTLA-4, CD47, LAG-3, TGF-β等多个通路起到免疫调节作用。SHR-1701 为双特异 性融合蛋白，可同时与 PD-L1 和 TGF-β结合，激活肿瘤免疫，杀伤肿瘤细胞。由于设 计难度大，药物分子稳定性要求高，目前国内只有康方生物、康宁杰瑞、恒瑞医药、正 大天晴等少数几家公司进行免疫双抗药物的开发。2022 年 6 月 29 日，首个基于 PD1 的 双抗药物—康方生物卡度尼利单抗获批上市，用于 2/3L 宫颈癌，肿瘤免疫治疗正式进入 ＂双抗时代＂。 目前基于 PD1 或 PD-L1 的双抗药物，处于 2 期临床或更后期阶段的产品共有 8 款，考 虑其广谱的抗肿瘤特性，目前肿瘤免疫双抗赛道处于起步阶段。
　　3.1.3、新一代多靶点抗血管TKI—法米替尼
　　法米替尼为公司自主研发的 VEGFR/FGFR/c-kit 多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其作用机制 同公司 2015 年上市的阿帕替尼与正大天晴 2018 年上市的安罗替尼类似，主要作用于血 管新生相关通路，对受体 VEGFR 家族、FGFR 家族同时具有较强的抑制作用，为较广 谱的抗肿瘤药物，在多个癌肿上均被证实有抗肿瘤活性。目前对于 VEGFR 通路，已上 市的药物较多，分为大分子和小分子两类。市场格局和竞争格局与阿帕替尼基本相同， 我们预计法米替尼将于 2024 年获批。
　　3.1.4、新一代ADC平台产品进入三期—SHR-A1811（HER2-ADC）
　　公司拥有基于替康类毒素的 ADC 研发平台，目前已有多个分子进入临床前和临床开发。 进度最快的为 HER2-ADC 药物 A1811，目前用于 HER2+晚期乳腺癌的三期临床研究， 已在 2022 年 8 月 4 日完成 FPI（首例患者入组）。该平台全部技术为公司自主知识产权， 采用了新一代定点偶联技术，已保证 ADC 药物 DAR 的均一性。同时公司正在开发具有 不同作用机制的 payload，以针对不同瘤种，克服耐药性。
　　ADC (Antibody drug conjugate)全称是抗体药物偶联物，是将单克隆抗体通过连接子 (linker)与小分子细胞毒药物共价偶联形成的复合物。通过(1) ADC 药物/抗原结合；(2)介 导内吞；(3)抗原-抗体-药物复合物进入溶酶体；(4)复合物降解药物释放；(5)细胞毒作用 导致细胞死亡，同 5 个步骤杀伤肿瘤细胞。除了经典的作用模式发挥药效外，新型 ADC 还可在肿瘤微环境中释放毒素分子，细胞毒作用造成药物膜通透性增加，使得毒素分子 释放进入肿瘤细胞间质，从而发挥抗肿瘤作用，即 ADC 药物的旁观者杀伤效应 （Bystanding Effect）。
　　目前 A1811 三期研究开展中，有效数据尚未读出，可根据药物设计大致推断临床疗效预 期。根据 Linker 和偶联方式，大致可以将 ADC 分为三代，相较前代产品，新型 ADC 主 要在 Bystanding 效应、DAR 值均一化方面进行优化改进。截至 2022 年 6 月，全球已上市 ADC 产品共 14 款，其中罗氏的恩美曲妥珠单抗 （Kadcyla）销售额最高，该产品与 2013 年上市，并于 2020 年进入中国，2021 年全球 销售额 21.7 亿美元。
　　目前公司 A1811 目前针对 HER2+mBC 的三期临床研究进行中，2022 年 8 月完成 FPI， 预计在 2023-2025 年分别达到入组完成、数据读出、获批上市三个里程碑事件。预计 2025 年同赛道竞争者有罗氏 T-DM1，荣昌生物 RC48，第一三共/阿斯利康 DC8201，科 伦 A166 和新码生物 ARX788，考虑恒瑞终端销售能力强，假设峰值市占率为 33%。参 考荣昌生物 RC48 月治疗费用假设 A1811 上市后月治疗费用为 12000 元，随后每年降低 5%，我们预计 A1811 销售峰值为 9.8 亿元（r 调整后为 4.31 亿元）。目前仅有 HER2+mBC 临床试验推进中，未来如开展 HER2low 乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等方向 的临床研究，则销售峰值将大幅提高。
　　3.1.5、股权收购补充PI3K产品线—林普利司（YY-20394）
　　2021 年 2 月 8 日，恒瑞医药拟以自筹资金 2000 万美元认购上海璎黎药业 781 万股，同 时获得璎黎药业 PI3kδ抑制剂林普利司在大中华地区的联合开发权益以及排他性独家商 业化权益。根据 NMPA 官网信息，林普利司申请 NDA 已于 2021 年 5 月 17 被受理，适 应症为复发和/或难治滤泡性淋巴瘤。 非霍奇金淋巴瘤（NHL）为一组高度异质性的淋巴系统恶性肿瘤，属淋巴瘤分型中的主 要类别，占比约 90%，其中 B 细胞 NHL 约占 70%以上，分为惰性和侵袭性，包括滤泡 性淋巴瘤（FL）、慢性淋巴细胞白血病、边缘区淋巴瘤等类型。根据弗若斯特沙利文报告， 2021 年我国滤泡性淋巴瘤患病人数为 3.1 万人，到 2025 年将增加至 3.9 万人。
　　根据 2021CSCO 淋巴瘤诊疗指南，FL 在一/二线均有标准治疗方案，目前 PI3K 抑制剂 主要用于三线治疗。国内首个上市的 PI3K 抑制剂为石药集团的度维利塞，于 2022 年 3 月附条件获批，用于治疗至少经过 2 次系统治疗的复发难治滤泡性淋巴瘤。后续淋巴瘤 适应症上 PI3K 靶点处于 NDA 的产品 2 个，2/3 期临床研究的产品有 5 个。目前林普利司用于其他实体瘤的临床研究尚在一期探索阶段，PI3K 抑制剂除用于各类淋 巴瘤外，对乳腺癌也有一定的治疗效果，未来如拓展乳腺癌适应症，则可大幅提高林普 利司的预期销售峰值。 假设林普利司上市后月治疗费用为 20000 元，于 2024 年进入医保后月治疗费用降至 12000 元，其后每年下降 5%，预计林普利司在难治/复发滤泡淋巴瘤适应症上销售峰值 为 4.85 亿元（r 调整后）。
　　3.1.6、淋巴瘤靶点赛道，CD20单抗—MIL62
　　CD20 表达于除浆细胞（分泌免疫球蛋白的 B 细胞）外的发育分化各阶段的 B 细胞的表 面，通过调节跨膜钙离子流动直接对 B 细胞起作用，在 B 细胞增殖和分化中起重要的调 节作用。针对 CD20 靶点的药物被广泛应用与淋巴瘤，代表药物为罗氏的利妥昔单抗， 自 2000 年中国上市以来，销售额逐年提高。目前该药已过专利保护期，尚未纳入集采。 据弗若斯特沙利文估计，原研美罗华加 biosimilar 销售额 2022 年为 59 亿元，到 2025 年 将增长至 86 亿元。
　　3.2、疼痛管理
　　大部分接受手术的患者均会经历术后疼痛，包括躯体疼痛及内脏疼痛，持续时间通常约 3-7 天，用于术后疼痛的镇痛药物主要包括局部麻醉剂、非类固醇抗发炎药及阿片类药物。根据弗若斯特沙利文报告，2016 年至 2019 年，中国术后镇痛药物市场规模由 55 亿元 增加至 75 亿元。于 2020 年，主要受新冠疫情及手术量减少所影响，术后镇痛药物的使 用量较 2019 年有所下降，中国术后镇痛药物市场规模为 66 亿元。预计中国术后镇痛药 物市场规模将于 2020 年后继续增长，于 2022 年达到 77 亿元。
　　3.2.1、SHR8554—偏向性MOR激动剂
　　SHR8554 是公司自主研发的 1 类新药，为偏向性是偏向性的 MOR 激动剂，可以选择 性地激活 G 蛋白偶联通路，而对于β-arrestin-2 通路仅有很弱的激活作用。高选择性作 用保证了 SHR8554 具有中枢镇痛效果的同时，可减轻胃肠道不良反应和减少呼吸抑制 不良反应的发生率。目前该产品于 2022 年 7 月以腹部术后镇痛适应症申报上市。同时骨 科术后镇痛二期临床研究进行中。
　　2021 年 12 月， SHR8554-301 三期临床试验中达到主要研究终点，该研究是一项评估 SHR8554 注射液用于腹部手术后镇痛的有效性和安全性的三期临床研究，由华中科技大 学同济医学院附属协和医院陈向东教授担任 PI，中国 55 家中心共同参与。
　　该试验主要 疗效指标是开始输注负荷剂量试验用药品后 24 小时内静息状态疼痛强度差异的时间加权 和（SPID24），次要疗效指标包括不同时间点的疼痛强度差异时间加权和（SPID）、疼痛 缓解评分时间加权和（TOTPAR）、补救镇痛药物的累积使用量、补救镇痛次数、镇痛满 意度评分和安全性等。研究共入组 528 例受试者，手术结束后的 4 小时内任意时刻静息 状态下疼痛评分≥4 分的受试者按照 1:1:1:1 随机进入 SHR8554 注射液 0.75mg 组、 SHR8554 注射液 1.0mg 组、吗啡组或安慰剂组接受治疗。研究结果表明，SHR-8554 注 射液能够有效治疗腹部手术后中重度疼痛，显著提高受试者对镇痛治疗的满意度。
　　3.2.2、SHR0410—KOR
　　SHR0410 是公司自主研发的 1 类新药，对外周κ阿片受体（KOR）具有高选择性，对 其他阿片受体亲和力弱。可通过降低外周神经末梢兴奋性、抑制神经递质的释放抑制疼 痛和瘙痒。目前该产品正在进行三期临床研究，适应症为术后镇痛。
　　KOR 是极具抗镇痛潜力的靶点，是一种抑制性 G 蛋白偶联受体(GPCR)，由 380 个氨基 酸组成，强啡肽是其内源性配体，广泛分布于中枢神经系统(CNS)和外周组织，参与痛觉、 瘙痒、神经内分泌、情感行为和认知等重要的生理活动。多肽类 KOR 激动剂与 KOR 受 体结合后，可激活受体偶联 G 蛋白抑制腺苷酸环化酶，使突触后神经细胞内环磷酸腺苷 (cAMP)生成减少，抑制 Ca2+离子内流，并刺激 K2+离子外排导致超极化，降低神经递 质的释放，产生突触后抑制作用，能有效阻断和抑制痛感信号的传递，从而产生镇痛的 作用。
　　3.3、内分泌—降糖&降脂
　　3.3.1、瑞格列汀
　　磷酸瑞格列汀是二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂，为公司自主研发的化药 1 类新药，是 全球首个上市的 DPP-4 抑制剂西格列汀的＂me-too＂药物。瑞格列汀于 2009 年获批进 行临床试验，2015 年曾申报上市并获受理，但由于临床实验数据存在规范性问题而主动 撤回申请。2020 年 8 月再度申报上市，适应症为 2 型糖尿病，2021 年 3 月现场核查已 完成。另有联合二甲双胍、恒格列净治疗 2 型糖尿病的临床试验处于三期阶段。 DPP-4 是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶，可以灭活包括肠促胰岛素 GLP-1 在内的多种生 物活性肽，因此 DPP-4 抑制剂通过抑制 DPP-4，能够减少 GLP-1 体内失活，使内源性 GLP-1 水平升高，从而发挥 GLP-1 降低血糖的作用。目前 DPP-4 抑制剂已作为 2 型糖 尿病患者治疗高血糖的主要联合用药之一，进入《中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年 版）》。
　　目前国内共有 7 款已获批上市的 DPP-4 抑制剂药物，市场份额最高的为默沙东的西格列 汀。其中西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀共 5 款药物已进入国家 医保药品目录，维格列汀纳入第三批集采、沙格列汀纳入第五批集采。我国 DPP-4 抑制 剂市场体量庞大，全国院内销售额于 2019 年已超 20 亿，2021 年达到 35.01 亿，年增 长率保持在 15%以上。
　　3.3.2、HR20033—恒格列净/二甲双胍复方制剂
　　HR20033 为公司自主研发的 2.3 类新型复方制剂，用于配合饮食和运动，改善 2 型糖尿 病成人患者的血糖控制，为 SGLT2 抑制剂恒格列净与二甲双胍的固定剂量复方制剂，同 时也是一款缓释制剂，可以减少用药次数。HR20033已于 2022 年 5 月 27 日提交 NDA 并获受理。 糖尿病病理生理机制复杂，治疗时需考虑多种不同机制，中国糖尿病指南推荐多种药物 联合治疗，以便更早期且更有效地同时干预糖尿病的多个病理生理机制。各大权威指南 将生活方式干预和二甲双胍作为糖尿病的一个重要的基础治疗，在此基础上，若患者合 并 ASCVD、HF 或CKD，会优先推荐SGLT-2i 或 GLP-1RA。所以，恒格列净/二甲双胍 复方制剂可在达到降糖治疗目标的同时，通过单片复方制剂（SPC）的设计，提高患者 的依从性。
　　3.3.3、SHR-1209—新型降胆固醇药物PCSK9i
　　SHR1209 为恒瑞医药自主研发的抗 PCSK9 单克隆抗体，通过抑制 PCSK9 蛋白，减少 肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体的清除，维持肝细胞的 LDL 细胞内转运功能，从 而达到降低 LDL 的效果，临床用于治疗高胆固醇血症。SHR1209 于 2021 年启动 3 项三 期临床研究，涉及原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症、血脂控制不佳的原发性高胆 固醇血症和混合型高脂血症、杂合子家族性高胆固醇血症三个适应症，目前 3 项临床研 究均已入组完成。预计 2022-2023 年报 NDA，2023-2024 年获批上市。 目前同类药品中，已有 2 款药物获批上市，1 款处于 NDA 状态，5 款处于三期临床，2 款处于二期临床。
　　根据中华医学会心血管分会报告，中国高胆固醇血症患病率 4.9%，存量患者巨大，约 7000 万人。安进的依洛尤单抗 2022 年进入医保后月治疗费用为 855 元，赛诺菲阿利 西尤单抗进入医保后月治疗费用为 612 元。上述 2 种药物为笔芯注射，使用方便，进入 医保后逐渐放量。根据 wind 样本医院数据， 2021 年 PCSK9 单抗合计销售 0.65 亿元， 对应患者数 0.6 万人。新类型药物观念需逐渐教育，预计渗透率逐渐提升。
　　3.4、自身免疫性疾病
　　3.4.1、特应性皮炎
　　特应性皮炎（Atopicdermatitis，AD）又名特应性湿疹，是一种慢性、复发性、炎症性皮 肤病，临床上以皮肤干燥、剧烈瘙痒和湿疹样皮疹为特点，常自婴幼儿期开始发病，夜 间瘙痒严重，可影响睡眠、日常工作和学习生活。目前病因尚不明确。据中国特应性皮 炎诊疗指南（2020 年版）支出，AD 最常见于儿童，患病率为 12.94%，其中 1 岁以内 婴儿患病率为 30.48%。 在药物治疗方面，分为外用药物治疗和口服药物治疗。外用治疗包括糖皮质激素、钙调 神经磷酸酶抑制剂和抗生素等。口服药物除上述同类药物口服剂型外，还包括免疫抑制 剂和小分子靶向药物。目前有 2 款 JAK 抑制剂获批用于特应性皮炎，另有 2 款处于三期， 1 款处于二期临床。
　　3.4.2、类风湿关节炎（RA）
　　类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的慢性进行性自身免疫病， 以关节滑膜炎为主要特征，多为对称性的关节炎，随着病程的延长，患者残疾及功能受 限发生率升高。根据弗若斯特沙利文报告，2020 年全球 RA 发病人数为 3980 万人，中 国约 600 万人。目前类风湿关节炎无法完全治愈，仅能通过治疗进行缓解，并需长期治 疗。 中国目前现存有大量自身免疫病患者，且数量呈现上升趋势。由于多数自身免疫病很难 根治，服药周期较长，相关市场有望持续增长。据弗若斯特沙利文测算，中国自身免疫 病市场规模预计将从 2020 年的 25 亿美元增长到 2025 年的 87 亿美元，年复合增长率 28.1%，并在 2030 年达到 247 亿美元。
　　目前临床上治疗 RA 的药物主要包括非甾体抗炎药（NSAID）、糖皮质激素及改善病情抗 风湿药（DMARDs），其中 NSAID 与糖皮质激素主要针对症状，不能抑制病程发展。 DMARDs 是治疗 RA 的核心药物，可分为三类：传统合成 DMARDs（csDMARDs）、生 物制剂 DMARDs（bDMARDs）及靶向合成 DMARDs（tsDMARDs）。尽管目前在国内 外 RA 临床治疗指南中，均推荐以甲氨蝶呤为代表的 csDMARD 作为 RA 治疗的标准， 但对于 csDMARD 不能控制的患者，与 bDMARD 或 tsDMARD 的联用则显得尤为重要。
　　3.4.3、强直性脊柱炎（AS）
　　强直性脊柱炎（AS）是以骶髂关节和脊柱附着点炎症为主要症状的疾病。与 HLA-B27 呈强关联。某些微生物（如克雷白杆菌）与易感者自身组织具有共同抗原，可引发异常 免疫应答。疾病累及骶髂关节，引起脊柱强直和纤维化，造成不同程度眼、肺、肌肉、 骨骼病变，是自身免疫性疾病。据文献报道我国发病率为 0.25-0.5%。 国际脊柱关节炎评估协会（ASAS）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）对 AS 的药物治疗建 议与 RA 治疗药物类似，包括非甾体抗炎药（NSAID）、糖皮质激素和改善病情抗风湿药 （DMARDs）。
　　3.4.4、SHR-1314（IL-17A）
　　SHR-1314（Vunakizumab, 伏那吉珠单抗）是公司自主研发的人源化的 IgG1 抗 IL17A 单克隆抗体药物，与 IL-17A 结合后抑制下游细胞因子，阻断炎症信号传导。研究 表明，特异性靶向 IL-17A 会抑制自身免疫病进展过程中的炎症反应，同时保留其他先天 免疫细胞的功能，是相关疾病治疗的关键靶点。
　　3.4.5、SHR0302（JAK1）
　　SHR0302 片是公司自主研发的以 JAK1 为作用靶点的 JAK 抑制剂，能针对性阻断 JAK/STAT 通路，在得到良好的临床疗效的基础上，可减少不良反应，如贫血、血栓性 疾病，且作为口服小分子靶向药物，便捷的给药方式可显著提高患者的治疗依从性。 HR0302-302 研究（强直性脊柱炎），是中国创新药行业内首个尝试应用Ⅱ/Ⅲ期无缝适应 性设计的临床研究，相比Ⅱ期+Ⅲ期方案节约了研发时间与成本，极大地提高了临床研发 效率。 SHR0302 特应性皮炎适应症已被纳入突破性治疗；目前 SHR0302 有 7 个适应症处于三 期阶段，目前进度最快的是强直性脊柱炎和中重度特应性皮炎，根据药物临床试验与登 记平台公开数据，截至 2022 年 9 月，上述 2 个研究入组进度分别为 260/480 和 278/461。
　　3.4.6、SHR4640（URAT1）
　　SHR4640 是公司自主研发的国内首个高选择性的强效尿酸重吸收转运子 1(Uric Acid Reabsorption Transporter 1 URAT1)抑制剂，能够高度选择性、高活性地抑制 URAT1 ， 促进尿酸的排泄，从而用于治疗痛风和高尿酸血症，且与黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他 等药物联用疗效更佳。以往的体外和体内试验中均已显示了 SHR4640 显著的降尿酸作 用和良好的安全性。目前该产品处于三期临床阶段。
　　3.5、妇科疾病—子宫肌瘤&内膜异位症&促排卵
　　SHR7280 片是公司研发的具有自主知识产权的新型口服小分子 GnRH 受体拮抗剂，可 以阻断内源性 GnRH 与 GnRH 受体的结合，抑制黄体生成素（LH）和卵泡刺激素 （FSH）等促性腺激素的合成和释放，降低睾酮和雌二醇等性激素水平，治疗子宫内膜 异位症、子宫肌瘤等激素依赖性疾病。雌二醇激素水平过高可导致子宫肌瘤的发生和发 展，因此通过调控 GnRH 受体，降低 LH 和 FSH 水平，可以治疗子宫肌瘤，且口服给药 方式可提高患者依从性。目前进度最快的适应症为伴月经过多的子宫肌瘤，处于三期阶 段。
　　据中华妇产医学杂志报道，子宫肌瘤在 30 岁—50 岁的女性发病率约 30%。在子宫内潜 存有大小不同、数目不等的肌瘤。在临床上多由于肌瘤数目不多，体积不大，无月经不 调或其他症状，而被忽略。 子宫肌瘤多见于 30～50 岁妇女，30 岁以下少见，20 岁以 下极少见，以 40～50 岁发生率最高，约占 51.2～60.9。绝经以后肌瘤如体积增大，一 般表示有恶变可能。子宫内膜异位症（endometriosis, EMs）是指子宫内膜组织（腺体和 间质）在子宫腔被覆内膜及子宫以外的部位出现、生长、浸润，反复出血，继而 引发疼 痛、不孕及结节或包块等的妇科疾病，是一种以雌激素为基础的慢性炎症性疾病，在育 龄妇女中的发病率为 10%-15%，发病高峰期为 25~45 岁，全球患病率为 10%，其中亚 洲女性子宫内膜异位症的患病率最高。
　　3.6、眼科—干眼病
　　2019 年 11 月恒瑞医药从德国 Novaliq 公司引进产品，取得了两款干眼病药物 CyclASol （SH8028，0.1%环孢素 A 制剂）和 NOV03（SHR8058，全氟己基辛烷）在中国的临 床开发、生产和市场销售的独家权利。
　　SHR8058 是一种无色、透明的滴眼液，由 100%全氟己基辛烷组成，能迅速扩散至整个 眼表，并与泪膜的亲脂部分相互作用，覆盖在泪膜水液层表面，稳定泪膜、防止泪液过 度蒸发。此外，SHR8058 可穿透睑板腺，与腺体相互作用并溶解腺体中的粘性分泌物，从而达到治疗睑板腺功能障碍相关蒸发过强型干眼病的作用。环孢素 A(cyclosprine,CyA) 是由 11 个氨基酸组成的环状多肽，是土壤中一种真菌的活性代谢物，也是一种免疫调节 剂与抗炎药，通过抑制钙调神经磷酸酶起到抑制 T 细胞活性的作用，从而抑制促炎细胞 因子的生成与释放，并上升抗炎细胞因子的释放水平，临床上可有效改善由长期炎症所 致的干眼症状与体征。环孢素能以滴眼液的形式眼部给药，但由于其在水中的溶解度较 低，因此常采用亲脂性载体提高药物的穿透力。
　　根据德国 Novaliq 公司官网信息，SHR8058 和 SH8028 在中国和美国开展了临床试验， 均显示良好效果，目前 SH8028 已向 FDA 提交新药申请，SHR8058 的新药申请预计在 2022 年年底前提出。在 FDA 批准新药申请后，Novaliq 将向欧盟提出新药申请。上述 2 个产品在中国的临床试验由恒瑞医药负责开展。
　　3.7、抗感染
　　SHR8008 胶囊（奥特康唑）是由公司 license in 的一种新型口服四氮唑结构抗真菌药物， 可高度特异性抑制真菌 CYP51 酶，2012 年 12 月上市许可申请获受理，用于急性外阴阴 道假丝酵母菌病治疗。 目前唑类药物在临床应用中还存在包括肝毒性、皮肤光敏性和视力损害等多种剂量限制 性副作用，这些不良反应已成为限制其临床应用（尤其对于非危及生命的慢性真菌感染） 的重要原因，临床急需研发新一代更为安全有效的口服抗真菌药物。SHR8008 胶囊体外 实验发现，与目前临床中所应用的唑类药物相比 SHR8008 与振军 CYP51 酶亲和力更高， 且更少抑制宿主细胞色素 P450 酶。体外药敏结果显示，SHR8008 相较于氟康唑对假丝 酵母菌株（Candida）抑制作用更强。
　　目前国内获批用于治疗外阴阴道真菌感染的药物有 2 款，其中氟康唑已于 2019 年纳入第 二批国家集采。另有 2 款药物处于 NDA 阶段，2 款药物处于三期临床。由于集采常态化，氟康唑自 2019 年以来多次降价致使其销售金额不断减少，根据 wind 医药库样本医院数据，氟康唑和硝呋太尔 2 款药物 2021 年销售额为 4.77 亿元。四、布局全球，稳步推进国际化进程
　　公司稳步推进国际化战略，加大海外研发投入。自主研发与开放合作并重，稳步开展创 新药国际临床试验，同时持续推进仿制药海外注册申请。海外研发人员至 2021 年末达 170 余人，2022 年上半年公司海外研发投入 5.19 亿元，目前共有 17 个产品共 18 个研 究正在开展，其中三期临床研究 7 个。
　　创新药国际化方面， 目前公司多个产品获准开展全球多中心或地区性 临床研究，其中 卡瑞利珠单抗联用阿帕替尼、氟唑帕利等产品已在国际多中心开展Ⅲ期临床试验。创新 海外授权方面，公司已将卡瑞利珠单抗、吡咯替尼、SHR1701 等项目分别许可给韩国 CrystalGenomics 公司、韩国 HLB LS 公司、韩国东亚制药公司，将进一步提升公司创 新品牌影响力和海外业绩。
　　4.1、创新药海外授权
　　对于中国创新药企业而言，创新药出海通常有两种模式，自建队伍推进临床研究和商业 化，即自营模式；或将产品的临床推进和商业化权益授权给其他制药公司，并获得里程 碑付款（包含 upfront 和 milestone pay）和一定比例的销售分成，即 BD 模式。 我们梳理了截至 2022 年 7 月全球 BD 交易，截至 7 月 31 日，共计交易 426 起，涉及项 目 484 个，协议总金额 836 亿美元。其中涉及中国企业的交易 116 起，占比 27.23%， 中国 BD 交易高度活跃。考虑正在进行临床试验的项目有一定失败风险，我们通常把 BD 合作首付款金额作为排 序的重要依据。
　　4.2、海外临床项目进展
　　在国内企业项目赴美国 FDA 申报上市受到巨大挑战的背景下，公司会根据不同产品、不 同适应症的具体情况进行审慎评估，稳步推进后续申报工作。根据公司 2022 年中报披露， 目前在海外进行中的临床研究共有 18 项，其中 7 项为三期临床。 目前公司首个国际多中心三期临床研究—卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌，项 目团队已经启动美国 FDA 的 BLA/NDA 递交前准备工作。2022 年 6 月海曲泊帕乙醇胺 用于治疗恶性肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）获 FDA 授予的孤儿药资格认定，有望 在后续研发及商业化方面享受一定的政策支持。
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　　精选报告来源：【未来智库】系统发生错误