关于布洛芬缓释微丸的制备及释放度研究

　　布洛芬( ibuprofen) 是英国1969 年上市的一种疗效确切而毒副作用较小的解热镇痛抗炎药。由于其生物半衰期短，需频繁服药以维持治疗有效浓度，且肠胃道刺激作用较大，曾使本品的临床应用受到限制。如制成缓释制剂则可减少服药次数，并减轻药物的副反应。1990 年国内上市的布洛芬缓释胶囊，是将一定量的缓释微丸填充入胶囊制成，具有其它口服固体剂型难以比拟的优点。有很多关于布洛芬缓释微丸制备的报道，国外有挤出滚圆，但需包衣或通过熔融法等工艺; 国内有无母核生产工艺，即用缓释粘合剂制丸芯，并在丸芯上包缓释包衣液制得。作者用丸芯直接包衣上药的方法制备布洛芬缓释微丸，无需包衣，具有工艺简单，生产成本低廉等优点。
　　1 仪器与试药
　　DPL - Ⅱ多功能功能制粒包衣机( 重庆精工制药机械有限责任公司) ，RCZ -8B 溶出仪、RZQ -8A 溶出仪自动取样器( 天津大学无线电厂) ，岛津LC - 14A 高效液相色谱仪( LC - 14AT 泵、SPD -10A 紫外检测器，日本岛津公司) ; ZORBAX SB -C18 柱( 4. 6 150mm，5m，Agilent) ，标准检验筛( 浙江省上虞县纱筛厂) ; 微晶纤维素( 日本旭化成，批号:184C) ，硬脂酸( 北京凤礼精求商贸有限责任公司，批号: CG81970001) ，聚乙烯吡咯烷酮/PVP - k30( 德国巴斯夫公司，批号: 52304324U0) ，磷酸二氢钾( 分析纯，广东汕头市西陇化工厂) ，氢氧化钠( 分析纯，沈阳正信高科技研究所) ，布洛芬( 原料，山东新华制药有限公司，批号: 09103122，99. 9% ) ，布洛芬( 标准品，中检所，批号: 130492 -200001，100% ) ，布洛芬缓释微丸 ( 自制，300mg /粒，批号: 100405、100407、100409) ，芬必得( 市售，300mg /粒，批号: 09060430) 。
　　2 方法与结果
　　2. 1 分析方法
　　2. 1. 1 含量测定方法
　　药物含量测定采用高效液相色谱法，检测波长为263nm。标准曲线为 A= 1546. 1C + 3275. 9，r = 0. 9995 ( A: 峰面积、C: 质量浓度、n =5) ，在308.0  718.8g/mL 内布洛芬质量浓度与峰面积的线性关系良好，回收率为100. 18% ，RSD 为0. 27% ( n = 9) 。
　　2. 1. 2 体外释放度测定方法[6]照释放度测定法( 中国药典 2010 年版二部附录ⅩD 第一法) 采用溶出测定法第一法的装置转篮法，以磷酸盐缓冲液( pH 6.0) 900mL 为溶剂，转速为 30r/min，在37  0. 5  下依法操作，取续滤液 20L 进液相;另精密称取布洛芬标准品 30mg，用 5mL 95%乙醇溶解后加溶出介质稀释至 100mL 量瓶中，摇匀，吸取20L 进样。
　　2. 2 布洛芬缓释微丸的制备
　　2. 2. 1 空白丸芯的制备
　　称取 500g 微晶纤维素置离心包衣造粒机内，以水为粘合剂，开动离心包衣造粒机，主要参数为主机转速 300r/min，喷气压力0.2MPa，鼓风频率20Hz，进气温度45 ，喷浆流量随造粒情况而变化，最初为喷浆泵转速为40r /min 的大流量喷浆，使粉末在短时间内被润湿，避免粉尘飞扬，然后控制为中等速度的喷浆流量，调节喷浆泵转速为 25r/min，持续操作至减小喷浆流量至 20r/min，直至物料呈絮状流动状态，然后开始供粉，控制粉浆比，维持物料呈絮状流动状态，调节喷浆流量为 17r/min，供粉速度 8r/min，进行至目标丸核形成，停止供粉，将喷浆泵转速减少至8r/min，抛光数分钟。取出成品，室温晾至近干，再于 80 烘干，选取 24  30 目空白丸核。按此方法制备的目标空白丸芯收率可达70.1%以上。
　　2. 2. 2 缓释微丸的制备 称取处方量布洛芬300g、硬脂酸及 PVP - K30 适量置于一烧杯中，然后加入适量的无水乙醇，60 水浴并搅拌，至完全溶解，得透明的包衣液( 含药80%，W) 。以100g24  40 目空白丸芯为母核，调整主机转速 132r /min，鼓风频率16Hz，喷气压力0.2MPa，鼓风温度( 73 1)   ，喷浆泵转速为6. 5r /min，包衣前应对机器、设备和丸芯进行预热，待药液喷完后，抛光 5  10min即可出锅，然后装入 0 号硬胶囊( 含布洛芬每粒300mg) 。
　　2. 3 单因素考察本文分别就喷雾速度、进风温度、缓释材料( 硬脂酸) 的用量及致孔剂的种类和用量对药物释放度的影响进行了单因素考察。
　　2. 3. 1 喷雾速度的考察 喷雾压力的考察: 固定其它条件，分别以5.5，6.5，7.5，8.5mL/min 的供液速度上药，测定不同喷液速度下药物释放度。结果表明，随着喷液速度的增加，药物释放变化不明显。但喷液速度过快，易使微丸黏连，喷液速度过慢，会延长包衣时间。综合考虑选择一个适中的喷液速度为6.5mL/min。
　　2. 3. 2 进风温度对微丸释药速率的影响 布洛芬熔点较低( 74.5   77.5 ) ，固定其它条件，分别在63 1 ，73 1 ，83 1 的进风湿度下对丸芯上药，测定不同进风温度下的药物释放度。结果表明: 在63 1 下对丸芯上药，微丸释药最快，释药速率随温度升高而降低，但并不明显; 进风温度较高时制备的微丸外观光滑，而过高的温度易导致微丸黏连。综合考虑选择进风温度为73 1 。
　　2. 3. 3 硬脂酸用量的考察 固定其它条件，以硬脂酸为缓释材料，加入量分别为原料药量的1.0%、2. 0% 、3. 0% 、4. 0% ( W) ，测定药物释放度，结果表明: 随着硬脂酸加入量的增加，微丸的释药速率变慢。但当用量低于原料药量3.0%( W) ，对释放度影响并不明显，而当加入量高于原料药量的3.0%( W) 时释放度明显下降( 见图 1) 。当加入原料药量的1.0%( W) 的硬脂酸后，微丸释药能达到市售产品的缓释效果。
　　2. 3. 4 致孔剂种类和用量的考察致孔剂种类的考察: 固定其它条件，分别考察乳糖、PEG6000( 聚乙二醇 6000) 、PVP K30、HPMC( 羟丙甲基纤维素) 为致孔剂对微丸释药的影响，结果表明: PVP K30 作为致孔剂所得微丸外观圆整，释药平稳。其余3 种致孔剂均有不同程度的黏连，成球性差，且有不同程度的突释现象，故选择PVP K30 作为致孔剂。致孔剂用量的考察: 固定其它条件，以 PVPK30 为致孔剂，加入量分别为处方中原料药量的1. 0% 、2. 0% 、3. 0% ( W) ，测定布洛芬释放度，结果见图2。结果表明，随着微丸中 PVP K30 的增加，释药速度加快，同时当加入量高于原料药量的3. 0% ( W) 时出现黏连，且微丸表面不平滑。当加入原料药量2.0%( W) 的 PVP K30 后，微丸释药能达到理想的缓释效果。按照上述影响因素考察结果可得最佳包衣液处方( 1000 粒) 为: 丸芯100g、布洛芬300g、硬脂酸3g、PVP K 306 g、无水乙醇适量配成含药 80% ( W)的包衣液。最佳工艺条件为: 喷浆喷速6.5mL/min，进风温度为( 73 1)   ，喷浆结束后于( 73   ，将微丸抛光 5   10min，以增加其流动性，结果表明，制备的小丸圆整均匀，表面光滑且三批样品释药重现性良好。通过对布洛芬缓释微丸释药曲线的拟合，发现其释药动力学符合 Higu-chi 释放模型，释放方程: Q ( 累积释放度) = -14. 814 + 38. 480t1 /2( r =0.996) 。
　　2. 4 与市售样品( 芬必得) 释放度对比研究以市售样品( 芬必得) 为对照品，自制布洛芬缓释胶囊( 批号 100405) 为供试品，按2.1. 2 释放度测定法，分别以0.1moL/L 盐酸、水及 pH 值分别为4.5，6.0和6.8的磷酸盐缓冲液作为释放介质，分别测定供试品和对照品的释放度，结果如表1。结果表明: 自制样品与市售对照品在不同释放介质中的缓放度拟合良好，f2值均在50 以上，按照本文所述处方及工艺所制备的布洛芬缓释微丸释3 讨论在布洛芬缓释微丸制备过成中，将药物与辅料配成溶液，采用溶液包衣上药的工艺进行包衣上药，避免了反复喷粘合剂及原料药的繁锁，也较熔融法制备缓释微丸简单，粒径分布均匀，易于控制。根据图1 可知，缓释材料硬脂酸用量仅为原料药1%时即可达到所需缓释效果，可推断该微丸属于溶蚀型缓释制剂，释放度实验也进一步证明了此推断，在实验结束后篮内几乎看不到球形固体。根据表1 可知，释放度受 pH 值影响较大，分析其主要原因有二: 一是布洛芬缓释胶囊为溶蚀型机制; 二是布洛芬的溶解度受 pH 值影响较大，故造成了其体外释放度随 pH 值的不同有较大的变化。根据图 1 可知当硬脂酸用量较少时( 低于3. 0% /W) 起到的缓释作用并不明显，而当硬脂酸用量高于这一比值时，这时硬脂酸的作用就突显出来，体外溶出表现为释放度显著下降。