关于静息态fMRI的难治性癫痫患者丘脑功能连接研究

　　癫痫是一种常见的、反复发作的严重威胁人类身心健康的慢性功能性神经疾病，癫痫的发病机制仍未完全明了;近年来，相关研究证实颅内存在与癫痫发作相关的癫痫网络，癫痫网络是指在癫痫的发生发展过程中有多个脑区而不是单一脑区参与引起癫痫的发生，其中丘脑作为组成结构参与了癫痫的发生与发展。该研究基于静息态功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fM-RI)的功能连接分析方法，探讨难治性癫痫患者丘脑的功能连接改变及其在癫痫发病机制中的意义。
　　1 材料与方法
　　1. 1 病例资料
　　1. 1. 1 癫痫组 安徽医科大学附属省立医院影像中心2013 年8 月  2014 年6 月接诊的难治性癫痫患者19 例，其中男13 例，女6 例;年龄21  32(25.42 5. 06)岁。
　　1. 1. 2 健康对照组 正常志愿者 19 例，其中男 13例，女 6 例;年龄 21   36(24.74 1.85)岁，排除MRI 检查禁忌证、神经及精神系统疾病及药物滥用史。
　　1. 1. 3 难治性癫痫患者入选及排除标准 根据国际抗癫痫联盟 2001 年癫痫分类诊断标准及常规CT /MRI 等多模态神经影像学检查未发现明确致痫病灶;② 病史2 年或2 年以上且均有过癫痫全身发作病史;经过长期、系统的多种抗癫痫药物治疗，即使在血液药物浓度监测下，也不能控制癫痫的发生，发生频率每月4 次或以上符合难治性癫痫的诊断标准; 长程视频脑电图检查中发作间期和发作期在双侧大脑半球描记出弥漫性棘波及棘慢波;发作类型为全面强制 -阵挛发作;抗癫痫药物为一线药物(丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠);无神经及精神方面的疾病及相关病史;无其他身体结构发育异常;⑧ 简易精神状态量表得分低于24 分，检查不合作及未能顺利完成者予以排除。
　　1. 2 方法
　　1. 2. 1 fMRI 数据采集 扫描前告知被试扫描过程和注意事项，对于癫痫患者，嘱其正常服用抗癫痫药物，在扫描前 24 h 无癫痫发作。使用 Philips Achieva 3. 0T MRI 成像系统，16 通道标准头线圈进行头部静息态数据扫描，扫描前使用配套泡沫海绵和标准3M 除噪耳机以减少头动和降噪，并嘱受试者闭目清醒安静平躺于扫描仪内，避免头动，尽可能不要进行意向性思维活动。静息态数据采集参数设置为:矩阵:64 64，扫描视野:240 mm 240 mm，动态间隔时间:2 000 ms，层厚:4 mm，间距:0 mm，扫描层数为25 层，共180 动态，扫描时间约6 min。
　　1. 2. 2 数据预处理 在工作站上分析处理采集的数据，先采用 SPM8(www. fil. ion. ucl. uk/spm/)软件进行功能像预处理，进行层间校正和头动矫正，在处理前去除前10 个时间点图像，以消除机器不稳定带来的误差;再采用3mm 3mm 3mm 重采样到蒙特利尔神经病学研究所标准脑空间的功能像模板，后以全宽半高为 6 mm 的高斯核进行平滑，使数据更符合高斯场模型;预处理头动平移 1 mm 或转动角度 1. 5的被试数据予以剔除(本实验无剔除数据)。
　　1. 2. 3 功能连接分析 通过 REST 软件( http: / /resting-fmri. sourceforge. net)对预处理之后的数据进行线性漂移、低频滤波(0.01  0. 08 Hz)处理，提取全脑协变量并同预处理产生的头动信号进行整合，进行简单线性回归后作为作为功能连接分析的回归协变量;通过 WFU-Pickatlas 软件(http://www. fmri.wfubmc. edu /cms /software) 选取左右两侧的丘脑作为感兴趣区(regions of interest，ROI)，经 REST 重采样后分别与全脑进行功能连接分析，得到通过 Fish-er Z 转换符合正态分布的功能连接统计图。1. 3 统计学处理 采用 SPSS 16. 0 软件进行分析。对两组受试者分别进行左右侧丘脑功能连接统计图双样本 t 检验，观察左右丘脑与全脑的功能连接连通性，分析之后得到的脑网络连通图通过 REST 软件 Slice Viewer 模块显示。
　　2 结果
　　2. 1 一般资料比较 两组受试者的性别使用 2检验，年龄及受教育程度使用两独立样本 t 检验，差异均无统计学意义。
　　2. 2 功能连接分析结果 两组功能连接分析差异有意义，静息状态下，难治性癫痫组相比于对照组，以左侧丘脑为 ROI 做功能连接分析，难治性癫痫组与双侧梭状回、右侧舌叶、双侧楔叶及双侧楔前叶的功能连接强度增强，而与双侧尾状核、左侧壳核及左侧杏仁核的功能连接强度减弱;以右侧丘脑为 ROI做功能连接分析，难治性癫痫组与双侧距状回、双侧楔前叶及左侧直回的功能连接强度增强，而与双侧壳核、双侧尾状核、双侧杏仁核及右侧脑岛的功能连接强度减弱。
　　3 讨论
　　丘脑是人体最重要的感觉传导接替中转站，来自全身各种感觉的传导通路在丘脑内更换神经元后投射到大脑皮质;研究显示颞叶癫痫患者的丘脑内侧呈现十分明显的萎缩，这可能是丘脑在癫痫发作扩散中首先受到影响导致;采用广义线性模型的EEG-fMRI 研究表明丘脑与癫痫波的发放关系密切。静息态 fMRI 有易实施、不受癫痫发作时间限制等优势，通常观察不同脑区间自发活动的时间同步性，以衡量脑区间的功能协作情况，逐渐成为研究癫痫的新方法。研究已经证实颅内存在与癫痫发作相关的癫痫网络，其中丘脑参与了癫痫的发生与发展，然而对难治性癫痫患者丘脑的功能连接的研究很少;本研究运用静息态 fMRI 技术了解丘脑与其他脑区的功能连接，从而探讨丘脑在癫痫发作或传导中的作用。研究显示当丘脑的功能下降或功能受到抑制，丘脑的闸阀放开，许多电信号同时抵达大脑很多区域，导致部分性继发全身强直 - 阵挛发作。
　　本研究显示，难治性癫痫组相比于健康对照组，丘脑与梭状回、楔前叶等脑区的功能连接增强，而与尾状核、杏仁核及岛叶等脑区的功能连接减弱。产生功能连接改变的脑区在癫痫发生和传播过程中的作用:尾状核对癫痫发作的抑制作用:尾状核是脑内抑制系统的主要核团，与小脑的齿状核构成癫痫发作自动抑制环路的两个重要中继站;尾状核尾部为 - 氨基丁酸( GABA) 能神经元，通过刺激尾状核尾部使 GABA 能神经元兴奋，释放较多的 GABA，可以达到抑制癫痫放电作用;本研究中丘脑与尾状核的功能连接减弱，可能导致尾状核的抑制作用减弱从而容易诱发癫痫发作。岛叶和杏仁核形成灶性复合体在癫痫发作中的作用:杏仁核外侧核接受丘脑和大脑皮质感觉信息，并定向传导到杏仁核内部，使杏仁核有广泛的内部连接;研究表明，杏仁核在癫痫活动过程中的活动度较高，对癫痫的进展有重要影响;由于杏仁核在癫痫网络中起到重要的信息传导作用，可以选择性地切除杏仁核来治疗难治性癫痫;岛叶与杏仁核之间存在密切的关系，作为灶性复合体，刺激杏仁核的同时可以激活同侧岛叶，而岛叶又加速了杏仁核的周期性痫样放电。梭状回在癫痫传播过程中的作用:梭状回与多种复杂的刺激识别有关，活动程度增加时可产生幻觉，是获得识别近似物体的技能的关键性脑区;癫痫患者发作时有意识朦胧、幻觉、错觉、及记忆缺损等;本研究中丘脑与梭状回的功能连接增强，可能是癫痫患者产生幻觉、似曾相识感等的原因。难治性癫痫患者默认网络的损伤:楔叶和楔前叶作为默认网络的关键节点之一，与许多高水平的认知功能有关，如情景记忆、自我相关的信息处理以及意识的各个方面;丘脑与楔叶、楔前叶之间的功能连接明显增强可能与癫痫患者发作时出现的心理和精神异常有关。 壳核参与了学习和记忆等许多高级认知功能，研究显示壳核及丘脑的结构与功能改变可能与癫痫患者认知功能受损有关。
　　边缘系统的变化:边缘系统由边缘叶(如胼胝体、海马、海马旁回、钩及距状回)及如杏仁核、隔核、下丘脑及背侧丘脑等结构共同构成，边缘系统异常可导致精神疾病障碍;本研究中距状回、舌叶、杏仁核等功能连接均有不同程度改变，该系统异常可能影响癫痫患者208 安徽医科大学学报 Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2015 Jun;50(6) 情绪变化。难治性癫痫发生机制是十分复杂，此次实验丘脑作为癫痫网络的组成部分参与了癫痫的发生与发展，丘脑可能作为其中的一个节点在癫痫异常放电和传播中起到了重要的作用。然而本次实验仍有一定的局限性，药物对难治性癫痫的影响在实验中难以排除，从理论上药物使用会对研究结果造成一定的影响;但是在实验中为了排除药物影响而停用药物是违反医学伦理的，在当前的实验条件下不能排除药物的干扰。