中药专利申请中毒性药材的使用探究

　　一、引言
　　近年来，危害公共安全的事件层出不穷，例如用皮革废料制造食用明胶、三聚氰胺毒奶粉事件、宝洁公司 SK-II重金属风波等，对社会造成了重大影响。中药领域也不例外，中药制剂不良反应报道时有发生，如日本的小柴胡汤事件、新加坡的小檗碱事件、比利时中药减肥事件在全球掀起轩然大波，使中药的安全性问题成为社会关注的焦点。
　　中国专利法第五条第一款规定：对违反法律、社会公德或者妨害公共利益的发明创造，不授予专利权。而中药领域是一类较特殊的领域，常以有毒成分作为活性成分来治疗疾病。然而药之于人，如水之于舟。中药和其它药物一样，也是一把双刃剑，既有其有利的一面，也有其有害的一面。有利者，消除各种致病因素、改善临床症状，恢复和重建脏腑机能平衡；有害者，引起器官组织功能或实质的损害，甚至导致药源性疾病，危害公共健康。
　　《中国药典》2010 年版（一部）将药材分为大毒、有毒、小毒，共收载有毒药材 83 种，包括有大毒的药材 10 种，分别是：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蝥；以及有毒药材 42 种和有小毒药材 31 种。并对药材的用量作了严格的限定。国务院在《医疗用毒性药品管理办法》中特别规定了 28 种毒性中药：砒石、砒霜、水银、生马钱子、生川乌、生草乌、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、青娘虫、红娘虫、生甘遂、生狼毒、生藤黄、生千金子、生天仙子、闹羊花、雪上一枝蒿、红升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、红粉、轻粉、雄黄。
　　正如含毒性药材中药制剂在药品注册审批中已得到严格把控一样，在专利审查中遇到的含有毒性药材的专利申请，同样不可小觑，以避免审查的宽容对公众健康产生的危害。那么，申请人如何有效地申请含有毒性药材的中药专利，同样也是不容忽视的问题。
　　以下，笔者根据中国专利法的相关规定，并结合工作实际，对有关中药专利申请中毒性药材的使用作一些粗浅的分析和探讨。
　　二、案例分析
　　1．毒性药材超量使用
　　如果专利申请中出现了上述有毒药材，尤其是大毒的药材或属于国务院颁布的 28 种毒性中药，且通过说明书中的技术方案可以准确计算出毒性药材的用量，而说明书中又未提供本领域公认的能够证明其确实安全有效的实验数据，则属于因其实施或使用会对公共健康造成危害、妨害公众利益而不符合专利法第五条第一款的规定的情形。
　　例如一种请求保护治疗药流后阴道流血的药剂，其具体实施的技术方案为：称取玄参 7克、干姜 13 克、山茱萸 22 克、桔梗 15 克、白芷 21 克、旋覆花 13 克、王不留行 28 克、天仙藤 11 克、防风 17 克、麻黄 24 克、毛诃子 27 克、巴戟天 18 克、半枝莲 17 克、急性子23 克、苍耳子 21 克、余甘子 16 克、青黛 16 克、虎杖 17 克、淡竹叶 19 克、肿节风 15 克、断血流 14 克、番泻叶 21 克、蓝布正 11 克、漏芦 13 克、满山红 23 克、翻白草 24 克、锦灯笼 14 克、桑白皮 25 克、野马追 26 克、射干 16 克和闹羊花 24 克，加入水 2000 毫升，在装有冷凝管的圆底烧瓶中在 80 下加热 5 小时。过滤，使滤液浓缩至 800 毫升，即得本发明的汤剂。治疗组口服实施例 1 中制备的汤剂，每天 2 次，每次口服 50 毫升，连续治疗10 天为一个疗程。说明书中记载了治疗药流后阴道流血的药效数据，但并未详细记载毒理实验数据，仅有本发明所述的治疗药流后阴道流血的药剂的全部成分都是天然材料，安全性较好的描述。由于所涉及的中药中闹羊花有大毒，为国务院发布的《医疗用毒性药品管理办法》中 28 种毒性中药品种之一，且根据方剂中含有闹羊花 24 克，制备成 800 毫升药液，每次服用 50 毫升，每日 2 次，可以准确计算出闹羊花的用量为 1.5 克/次，3 克/日。
　　《中国药典》2010 年版（一部）闹羊花项下规定：闹羊花有大毒，成人一日常用剂量为 0.6 1.5 克。显然，本申请中闹羊花的日用量已远远超过药典规定用量。虽然本申请说明书中记载了本发明所述的治疗药流后阴道流血的药剂的全部成分都是天然材料，安全性较好，但是上述安全性较好的结论仅为断言性结论，并未提供相应的安全性实验数据。因此，本领域技术人员无法确信本申请所述中药组合物不会伤害患者的身体健康，从而有理由质疑本申请的中药组合物会对人民群众用药安全造成危害，损害群众身体健康，妨害公众利益。因此本申请属于专利法第五条第一款规定的不授予专利权的范围。
　　2．药物配伍失宜
　　中药的毒性不仅来自于药物自身，药物配伍失宜也会影响中药安全性。配伍用药可利用药物之间的相互作用，扩大治疗范围，增强临床疗效，降低或消除药物的毒副作用，但如果配伍不当会引起不良反应。《神农本草经》将药物的配伍规律概括为相须、相使、相畏、相杀、相恶、相反等。其中相反即指药物合用后能引起或加重药物的毒副作用。经典的十八反、十九畏即属于配伍禁忌。十八反：甘草反甘遂、大戟、海藻、芫花；乌头反贝母、瓜萎、半夏、白蔹、白及；藜芦反人参、沙参、丹参、玄参、细辛、芍药。十九畏：硫黄畏朴硝，水银畏砒霜，狼毒畏密陀僧，巴豆畏牵牛，丁香畏郁金，川乌、草乌畏犀角，牙硝畏三棱，官桂畏石脂，人参畏五灵脂。虽然历代医药学家对药物的相反、相畏持有不同意见，有的认为十八反、十九畏并非绝对禁止，甚至有的还认为，相反药同用，能相反相成，产生较强的功效，倘若运用得当，可愈沉疴痼疾。但总的来说，作为配伍禁忌，原则上是禁止配伍应用的。特别是在无充分根据和应用经验的情况下，一般不得使用属于十八反、十九畏的药对。因此，如果专利申请中出现了属于十八反、十九畏的药对，且说明书中又未能提供本领域公认的能够证明其确实安全有效的实验数据的情形，则也属于因其实施或使用会对公共健康造成危害、妨害公众利益而不符合专利法第五条第一款的规定的情形。
　　例如一种治疗肝硬化腹水的药物，组成有生附子 500 1000 份、黑附子 250 500 份、鬼羽箭 100 200 份、柴胡 30 60 份、白芍 60 90 份、麦冬 50 100 份、莪术 15 30 份、干姜 30 60 份、肉桂 8 16 份、败酱草 15 30 份、猪苓 15 30 份、茯苓 30 60 份、甘草10 20 份、大戟 50 100 份、芫花 50 100 份、甘遂 50 100 份、山楂 100 200 份、广木香 15 30 份、砂仁 25 50 份、大枣 10 20 份。可见药物中同时使用了甘草和甘遂、大戟、芫花。本领域技术人员公知，甘草反甘遂、大戟和芫花，这是十八反配伍禁忌。上述几种药物合用毒性极强，明显有悖于中医药理论体系指导，且说明书中也未提供相应的安全性实验数据。因此，有理由推断本申请的实施或使用会对公共健康造成危害，即属于专利法第五条第一款规定的妨害公共利益的发明创造，因而不能被授予专利权。
　　又例如一种治疗子宫肌瘤的药物，由以下重量份的原料药制成：生附子 10 500 份、生半夏 5 200 份、细辛 5 200 份、桂枝 5 200 份、伏苓 5 200 份、生姜 10 500 份、干姜 5 100 份、肉桂 5 50 份、苍术 5 50 份、黄芪 5 100 份、麻黄 3 30 份、山茱萸 5 100 份、柴胡 5 100 份、升麻 5 50 份、紫石英 5 200 份、半枝莲 5 200 份、白花草 5 200 份、稀莶草 10 300 份、莪术 10 200 份、大黄 5 200 份、蜂蜜 100 500 份、炮山甲15 400 份、山药 10 300 份、五灵脂 10 100 份、党参 10 100 份、土元 10 100 份、大贝 5 30 份、水蛭 5 200 份、蜈蚣 5 200 份、当归 5 100 份、白芥子 5 200 份。可见药物中同时使用了生附子和生半夏。生附子和生半夏均属于毒性药材，为《医疗用毒性药品管理办法》中的毒性中药品种。另外，附子为乌头的子根加工品，生附子和生半夏同用还属于十八反中乌头反半夏的配伍禁忌。因此，在说明书中没有提供有效的安全性实验数据的情况下，药物的安全性会以专利法第五条第一款而被质疑。
　　3．炮制改变药物毒性
　　中药炮制是按照中医药理论，根据药材自身性质，以及调剂、制剂和临床应用的需要，所采取的一项独特的制药技术。
　　是药三分毒。自古以来人们对药物的毒性，特别是对毒性药已经有了足够的重视。如何减少中药毒性的危害，成为当务之急。通常采用的方法是将药物通过加工和炮制，以减轻或消除其毒性、烈性，提高药物疗效。尤其是毒性药物，如果未按要求进行加工和炮制，就会发生中毒，甚至导致死亡，危害公众健康。
　　对于涉及毒性药材的专利申请，说明书中应当记载对毒性药材加工和炮制的方法，以达到降低毒性的要求，保证药品安全。
　　例如一种治疗乳腺癌的药物中含有大毒药物巴豆。巴豆中含有一种溶血性毒性蛋白质，即巴豆毒素。巴豆毒素对热不稳定，通过加热制熟可使其变性，失去活性，从而降低毒性。为此制备方法中记载了巴豆的炮制工艺，即采用 180 烘制 90 分钟。可见对于含有毒性药材的专利申请，药物的制备方法对降低药材毒性具有至关重要的作用，否则有可能对公众健康产生威胁。
　　4．严格控制毒性成分含量
　　随着现代科学的发展，药物化学成分及毒理作用逐渐明确，因此对制剂进行质量控制，制定相应的毒性成分的限量检测法或含量测定法，可以更全面地保证制剂的安全性。
　　细辛为马兜铃科植物，含有马兜铃酸。近年发现马兜铃酸 A 具有致癌及肝、肾损害作用。马兜铃酸主要存在于细辛的地上部分，因此自《中国药典》2005 年版（一部）起，将细辛的药用部位由全草改为根及根茎。
　　例如一种治疗复发性口疮的中药口含片，由以重量计的以下原料制成：大黄 0.5-15 份，细辛 0.8-3 份，栀子 0.7-9 份，姜黄 0.2-9 份，黄芩 0.5-9 份，黄柏 0.5-2 份，麻黄 0.3-9 份，石膏 1-20 份。原料中使用了细辛。说明书中不仅提供了该制剂皮肤过敏与刺激性试验、急性毒性试验以及长期毒性试验等药效学试验数据，而且还建立了影响制剂安全性的毒性成分马兜铃酸 A 的限量检测，要求本品不得检出马兜铃酸 A。由此可见，上述案例对于使用含有毒性药材的制剂在能够证明其安全有效的实验数据方面撰写较为规范，具有较强的说服力。
　　三、讨论和总结
　　通过以上分析，不难看出，在科技飞速发展的环境下，专利申请人应提高警惕，充分关注专利法第五条第一款中规定的可能对公共健康造成危害、妨害公众利益的情形，对于含有毒性药材的中药专利申请，说明书中除了应记载能够证实该中药治疗效果的药效数据外，在用药安全方面，也不可忽视，必要时应提供本领域公认的能够证明其安全有效的实验数据，确保制剂的有效性和安全性。以下提出两点建议供申请人在实际工作中参考：
　　1．不断完善自我，提升专业技能
　　熟悉相关政策法规、国家标准，尽可能全面了解现有技术的研究状况，不断弥补欠缺的专业技术知识。对于毒性中药不仅要重视国务院在《医疗用毒性药品管理办法》中列入的中药品种、《中国药典》记载的有毒中药、其他法定标准中记载的有毒中药，还应关注近几年新发现的其他有安全性担忧的中药。如通过查询国家食品药品监督管理总局等相关政府网站可以获取相关药味的应用情况，如目前国家已经取消了关木通（马兜铃科）、广防己、青木香的药用标准，凡国家药品标准处方中含有上述三种药材的中成药品种应分别用木通（木通科植物木通、三叶木通或白木通的干燥藤茎）、防己（防己科植物粉防己的干燥根）、土木香（菊科植物土木香的干燥根）替换。因此在申请专利时，应当避免使用关木通、广防己以及青木香等禁用药材，否则会危害公众健康，对社会造成不良影响。同时，对于中药的用药禁忌也要重视，如配伍禁忌、妊娠用药禁忌、饮食禁忌等。
　　2．提供规范资料，确保顺利获批
　　申请文件撰写时，最好提供相应的安全性实验数据。如对毒性药材进行了加工和炮制，应提供详细的炮制方法，从而体现减轻或消除其毒性的机理。同时还应对制剂进行质量控制，制定相应的毒性成分的限量检测方法或含量测定方法。当然对于审查员提出的质疑，也要勇于面对，据理力争，尽量避免不必要的损失。