简析影响抗肿瘤药物合理选用的因素

　　恶性肿瘤为严重影响人类健康的疾病之一，其病死率很高，全世界每年死于恶性肿瘤的人达数百万之众，仅排在心血管系统疾病之后。恶性肿瘤的治疗成为临床医学急迫解决的主要问题。常规治疗主要有手术治疗、化学药物治疗、放射治疗三大传统手段。化学药物治疗是以全身性治疗，通过对原发灶、转移灶和亚临床转移灶的作用，而起到治疗效果，因此化学药物治疗成为综合治疗恶性肿瘤的必不可少的治疗手段。但化疗药物因其选择性低，安全范围小，在杀灭肿瘤细胞的同时，对正常组织、器官亦可导致明显的毒副作用，给临床应用带来一定的难度，合理选用抗肿瘤药物显得至关重要。现将影响抗肿瘤药物选用的部分重要因素进行分析总结，为临床合理选用抗肿瘤药物提供参考。
　　1给药剂量
　　药物不同剂量产生的药理作用也不同。一般来说，在一定范围内剂量越大，药物浓度越高，作用越强。但有些药物超出一定范围以外，药物作用不但不会继续增强，反而毒性增大。抗肿瘤药物铂类衍生物的肾毒性多呈剂量依赖性，小剂量单次使用肾毒性很小，大剂量或多次应用的肾毒性加大。如顺铂肾毒性与剂量呈正比，单次剂量5Omg/m少导致急性肾功能衰竭，常规剂量(50-100mg/ m)时即可出现肾功能不全。随着剂量增加，肾毒性相应增加。卡氮芥150-200 mg/ m即有肾毒性，更大剂量还可产生肝毒性和肺纤维化。目前将化疗药物经动脉导管灌注病变部位，取得了很好的治疗效果，尤其在肝癌的姑息治疗中，但药物的剂量与肝纤维化的形成及加重有关，过大剂量化疗药物对肝细胞形成直接损害。肝细胞损伤是肝纤维化的重要启动因素，损伤或坏死细胞对周围非实质细胞不断刺激导致体内胶原纤维合成亢进，而降解被抑制。另外，药物的作用还促使各种细胞因子增加，促进了胶原纤维的形成。在不明显影响抗肿瘤作用的情况下，适当减少化疗药物的用量可能不会影响预后，还能够较好的保护肝脏功能，明显的降低术后不良反应的发生率。有研究表明部分传统的化疗药物在小剂量、反复多次的给药方式下，反映出很强的阻止血管生成作用，起到抑制肿瘤细胞生长的作用，有学者就把这种小剂量、高频率的给药方式称为小剂量化疗(节律性化疗)或者抗血管生成化疗。这是因为化疗药物的作用机制是通过杀伤或抑制增殖中的肿瘤细胞DNA合成和干扰微血管的正常功能，对肿瘤细胞和内皮细胞均起到作用，内皮细胞具有较高的修复能力，在较长的化学药物治疗间隔期内，内皮细胞可获得修复。而采用小剂量、高频率的给药，可以有效抑制血管内皮细胞的修复、增殖，同时也可减轻化疗药物的骨髓抑制、肝肾功能损害等毒副作用。葱环类抗肿瘤药物多次给药较单次给药心脏毒性反应发生率要低。因此在使用抗肿瘤药物时不应单纯追求通过剂量来达到效果，而应严格把握剂量尽可能达到既有治疗效果，又能减小不良反应发生。
　　2给药途径
　　抗肿瘤药物最常见的给药途径有静脉给药、肌内注射、口服。大多数化疗药物有极强的刺激性，长时间静脉滴注可导致静脉炎。常用于治疗乳腺癌治疗的多柔比星、表柔比星、吡柔比星有很强的心脏毒性，静脉推注会加重其毒性，通常以静脉滴注给药。为了提高肿瘤所在部位的药物浓度，降低全身性药物毒副反应，抗肿瘤药物注射剂还可采用一些特殊的给药途径，如腔内给药、鞘内给药等，临床大都依据患者情况、肿瘤发生部位、化学药物的理化性质等因素来制定化疗方案和给药途径。如治疗胃癌常规化疗药物的常规给药方法，极大限制了药物的治疗作用。应用缓释药物系统以及采用腹腔灌注给药的方法，不仅对肿瘤组织产生靶向作用，而且能够控制药物释放的速率，缩短药物到达肿瘤组织的时间，延长药物与肿瘤的作用时间，使药物几乎完全释放，最大程度发挥对肿瘤的治疗作用，达到最佳的治疗效果。因此对给药途径的选择也十分重要，选用不当既达不到治疗效果，甚至出现药物不良反应。
　　3联合用药
　　抗肿瘤化疗中极为常用联合两种或两种以上的化疗药物，其目的在于增加疗效，降低毒性以及消除和延迟耐药性的发生。联合用药有使用几种不同药物的序贯疗法，也有同时采用几种药物的联合疗法，但并非所有的联合用药都比单种药物治疗为优，如奥沙利铂有着一定的血液毒性。单独用药时，可引起贫血、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少。当与5-氟脲嘧啶联合应用时，中性粒细胞减少症及血小板减少症等血液学毒性呈显著增加。对消化系统，可引起恶心、呕叶、腹泻。这些症状有时很严重。当与5-氟脲嘧啶联合应用时，这些不良反应显著增加。因此联合应用化疗药物应遵循以下原则:从抗肿瘤作用生化原理考虑，从药物的敏感性考虑，从细胞周期增殖动力学考虑，从药动力学关系上考虑，从药物的毒性考虑。
　　3. 1多种化疗药物联合应用有报道多西他赛和顺铂联合应用，在减少顺铂用量的情况下，化疗有效率及中位生存期均明显优于单用足量顺铂，其原因可能为:顺铂用量的减少也减轻了其不良反应，患者更容易耐受化疗，营养状况也更容易得到改善，从而使机体的免疫功能增强。另外，多西他赛可能有抑制肿瘤细胞清除顺铂2DNA复合物的作用，增强顺铂对肿瘤细胞的杀伤作用，对顺铂起到协同促进作用。姚宇锋等报道:多西他赛联合洛铂作为晚期乳腺癌的挽救化疗，取得较好的效果。多西他赛为紫杉类药物，通过促进微管双聚体装配成微管，同时防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。而洛铂为铂类衍生物，其作用主要通过阻止肿瘤DNA复制，阻止细胞分裂而起到作用。两者联用既起到较好协同抗肿瘤作用，还使铂类衍生物特有的肾毒性，耳毒性及对造血系统的影响等不良反应，明显降低。
　　3. 2联合用药的顺序两种及以上抗肿瘤药物联用时，除增加疗效外，有时药物之间还可能产生较严重的不良反应。任海霞等网报道，顺铂与异环磷酞胺合用时，环磷酞胺的骨髓抑制、神经毒性和肾毒性等不良反应会大大加重，如果必须联合应用，应先用异环磷酞胺再用顺铂。顺铂与紫杉醇联合应用，顺铂可使紫杉醇的排泄减慢，故应先用紫杉醇再用顺铂。
　　4相关代谢酶
　　药物代谢都是通过转化为无活性物质，也可能从原来没有药理活性的物质转变为有活性的代谢物，也可生成不同活性的代谢物或有毒物质。这类过程均是由于肝微粒体混合功能氧化酶或非微粒体酶的作用。抗肿瘤药物也是通过代谢活化途径，代谢解毒途径来起到化疗作用。
　　4. 1抗肿瘤药物的代谢活化抗肿瘤前体药物在体内通过药物代谢酶代谢为具有抗肿瘤药理活性的代谢物。如细胞具有选择性活性的口服抗肿瘤药物，卡培他滨本身无细胞毒性，但可在肿瘤组织中通过肿瘤相关性血管因子胸腺磷酸化酶的作用转化为具有细胞毒性的52氟脉嚓吮(52Fu)，具有能够模拟持续输注52Fu的抗肿瘤作用和潜在的肿瘤部位优先活化的特点，使肿瘤组织中的52Fu浓度高于正常组织，一方而明显提高了疗效，另一方而最大程度降低了52Fu的不良反应。环磷酞胺和异环磷酞胺也是进入体内被肝脏或肿瘤组织内存在的过量的磷酞胺酶或磷酸酶水解，变成活化作用型的磷酞胺氮芥而起到抑制DNA的合成，也可干扰DNA的功能。
　　4. 2代谢解毒途径肝脏是药物的主要清除器官，肝脏清除分成肝脏代谢和胆汁排泄两种方式。肝脏富含药物I相代谢和II代谢所需的各种酶，其中以细胞色素P450酶最为重要。细胞色素P450酶是由各种各样的P450酶所组成的一个酶体系，根据其结构不一及氨基酸的排序的相似性，可以分为不同几个大类，每个大类又可以细分成几个小类。在人体中最重要的药物代谢酶有CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6, CYP2E1、CYP3 A4和CYP3 AS。P450酶存在有明显的种属差异，药物在动物和人体内的代谢途径和代谢产物是不同。多态性是P450酶的一个重要特征，是导致药物反应个体差异的一个重要原因。P450酶具有可诱导和可抑制性。即P450酶的量和活性会受到药物(或其他外源物)的影响，可能会影响药物本身的代谢，并可能会引起代谢性药物相互作用。此外经CYP3 A4代谢的抗肿瘤药物还有替尼泊贰、环磷酞胺、异环磷酞胺、他莫昔芬等。烷化剂环磷酞胺(CAP)、异环磷酞胺(IFO)在人体内主要通过CYP3 A4和CYP2 B6两条途径代谢，经CYP3 A4代谢产生4主经基活性代谢产物发挥抗肿瘤作用，而CYP2B6使其N位脱氯乙基化形成具有神经毒性而无抗肿瘤活性的代谢物。CYP1A2参与抗癌药他莫昔芬的代谢。CYPl A2具有多种单核普酸多态性(SNP) ,但是这变异体对酶活性的影响尚待进一步研究。研究表明，男胜肝脏CYPl A2的活性比女性高。他莫昔芬是激素依赖的乳癌治疗的主要药物。除了CYPl A2外，CYP2A6,2B6,2D2E1及3 A4也参与他莫昔芬的代谢[00。其中CYP2C8催化紫杉醇的6班化。CYP2 C9参与替加氟、他莫昔芬、托瑞米芬、伊马替尼、环磷酞胺、异环磷酞胺等的代谢。
　　5时辰药理学
　　时辰药理又称时间药理学，是研究药物与人体生物周期性相互关系的一门学科。同一药物同等剂量因给药时间不同，作用也不一样。应根据机体对药物反应的节律性等因素来制定最佳的给药时间和剂量，真正做到按时给药，合理用药，以提高疗效，减少不良反应。周期调节的节律是抗肿瘤药物时辰药理学的关键所在。肿瘤细胞与正常细胞有着不同的生物钟，肿瘤细胞在0:00- 4:00时生长旺盛，生物活性最强，药物对其杀伤力最大，而对处于睡眠状态的细胞几乎没作用。针对其特点在这个时间段用药，既能杀灭肿瘤细胞，同时也避开了对白天生长较快的正常细胞的伤害，更好起到了化疗作用。有资料显示30余种抗肿瘤药物在不同时间给药，药物疗效以及药物不良反应都不同，有非常明显统训一意义回。除细胞生长时间外，患者不同时间段身体状况都会对抗肿瘤药物产生不一样的效果。除烷化剂外，无论抗代谢类抗肿瘤药，还是抗生素抗肿瘤药或植物类抗肿瘤药都有非常明显的时辰效应。如氟脉嘧啶、甲氨蝶吟、氟脱氧尿普、阿糖胞普、琉吟等，患者对上述药物的在夜间或睡眠期有着较好的耐受性最佳。长春瑞宾的血液毒性及临床疗效与其用药时间有密切关系，以19:00毒性为最低，7:00毒性为最高多柔比星18:00给药毒性最小，而肿瘤抑制、缓解率均比别的时间给予同剂量要高。对肺癌患者静注依托泊普研究，血药浓度在9:00时明显要比21:00高其他有时辰药理学用药特点的有顺铂、卡铂、草酸铂、伊立替康、米托葱醒、肿瘤坏死因子、干扰素等。顺铂在6:00给药对胃肠道及肾毒性较其他时间小，疗效较好，如肿瘤抑制率、完全缓解率和治愈率均比当日内其他时间点给同样剂量时高。
　　6小结
　　抗肿瘤药物因其药理作用的特殊性，均有不同程度的毒副作用，在临床应用中，除了严格把握化疗适应证及禁忌证，熟知抗肿瘤药物的毒副作用外，还应熟悉影响抗肿瘤药物选用等因素。除本文谈到的给药剂量、给药途径、联合用药、相关代谢酶、时辰药理学这五个方而外，还要考虑其他因素如药物剂型、首过效应、半衰期、饮食影响、疾病因素、年龄差异、肝肾功能差异、患者耐受性等一系列药动学、药效学、个体差异等的因素。尽可能合理设计化疗方案，充分发挥抗肿瘤药物作用，减少不合理用药情况，降低不良反应发生率，已达到提高化疗效果，提高有效治愈率、延长患者生存期和提高生活质量。