论ATRP大分子引发剂的合成及应用

　　1 引言
　　原子转移自由基聚合( atom transfer radicalpolymerization，ATRP) 是一种强大且灵活的合成技术，由于其具有分子量可控、分子量分布窄、聚合物端基易修饰及分子设计能力强，因此被称为精确可控大分子结构的合成方法。如今ATRP 技术已成功应用于接枝、嵌段、梳状、星型、超支化和端基官能团聚合物的制备，且具有较高的链端保真度和精确的结构可控性，也有研究者将其应用于无机、生物材料表面修饰。ATRP 技术适用于多种单体的可控聚合，且操作方便，其核心是引发剂的使用。传统的ATRP 是以简单的有机卤化物为引发剂、过渡金属配合物为卤原子载体，通过氧化还原反应，在活性种与休眠种之间建立可逆的动态平衡，从而实现对聚合反应加以控制，随着技术的成熟和研究的深入，大分子引发体系成为研究的热点。本文在介绍小分子引发剂的基础上重点介绍了大分子引发剂的合成方法及在ATRP 表面修饰中的应用。
　　2 小分子引发剂
　　目前，制备活性可控聚合物的研究多集中于小分子有机卤化物作为引发剂，其所有 位上含有诱导或共轭基团的卤代烷、芳基磺酰卤类引发剂都能引发ATRP 聚合，如苄基卤化物，-溴代酯，-卤代腈，-卤代酰胺，芳基磺酰氯和芳基磺酰溴类等。
　　可见，ATRP 的基本原理其实是通过一个交替的促活-失活可逆反应使得体系中的游离基浓度处于极低，迫使不可逆终止反应被降到最低程度，从而实现活性/可控自由基聚合。
　　有机卤代烷RX 的反应活性取决于烷基上的基团和可转移卤素基团的结构，不同结构烷基卤化物的活化速率常数。由此可见，(1) 卤代烷的反应活性一般为I Cl，3 2 1，与键断裂所需要的键解离能一致;(2) -溴苯乙酸乙酯是活性最高的引发剂，其活性比苯乙基溴(PEB)高10 000倍，比溴丙酸甲酯(MBrP)高100 000倍;(3)-氰基、-苯基或酯基的存在有使活性基稳定性增强的作用，其中-氰基的增强程度大于-苯基或酯基。
　　在制备多支化或复杂聚合物时，由于小分子引发剂易受到支化点和空间位阻的影响，其很难到达理想的可控状态，因此多官能团大分子引发剂备受关注，成为近期的研究热点。
　　3 大分子引发剂的制备
　　大分子引发剂是通过官能团反应法、偶联法以及自由基聚合等方法制备的端基含有卤原子的大分子聚合物，其既具有聚合物本身的属性，也具备引发单体进行自由基聚合的能力，可以在大分子基础上，进一步通过活性/可控聚合完成复杂聚合物分子构型的设计。
　　3. 1 官能团反应法
　　官能团反应法是通过官能团之间的反应将活性点接入大分子，制备大分子引发剂。其制备方法分为三种:第一种是先合成含有反应性官能团的大分子，然后通过官能团间的反应将活性种接到大分子上，制得大分子引发剂;第二种是在天然大分子上直接进行官能团反应制备大分子引发剂;第三种是将官能团反应法制备的大分子引发剂进行改性处理，制备符合反应条件的大分子引发剂。Wu 等用2-溴-2-甲基丙酰溴与11-溴-1-十一醇酰化并引入三甲胺制备11-(N，N-三甲基溴化铵) 十一烷基-2-溴-2-甲基丙酸酯引发剂，合成聚( 甲基丙烯酸羟乙酯)(PHEMA)，再与BiBB 部分酰化制备PHEMA-Br大分子引发剂，然后通过ATRP 和开环聚合制备聚L-乳酸( PLLA) 和聚苯乙烯( PS) 混合分子刷。
　　将开环聚合与官能团反应法相结合制备ATRP大分子引发剂是常用方法。如Dubois 等用离子开环聚合得到聚乳酸(PLA) 均聚物，再利用末端羟基与溴代异丁酰溴反应制备ATRP 大分子引发剂，引发甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA) 聚合。
　　Schuhert 等以末端羟基的四臂或六臂小分子为核，引发-己内酯(CL) 的开环聚合，再用溴代异丁酰溴修饰PCL 制备ATRP 大分子引发剂，最后引发马来酸聚乙二醇单酯(MAPEG) 聚合制备PCL-b-PMAPEG 两亲性嵌段共聚物。其具有良好的生物可降解性及生物相容性，因此可被用作疏水性药物的高负载量载体。
　　含有大量羟基的天然聚合物( 如纤维素、壳聚糖等)以及天然橡胶可以直接通过官能团反应法制备大分子引发剂。如Lin 等以1-烯丙基-3-甲基氯化咪唑(AMIMCl) 为离子液体，分别以2-溴异丁酰溴和氯乙酰氯为酰化试剂与纤维素在离子液体中制备大分子引发剂。Carlmark 等以滤纸为基材，首先用2-溴异丁酰溴和纤维素上的羟基反应生成大分子引发剂，然后在滤纸上利用ATRP 技术接枝丙烯酸甲酯(MA) 和HEMA。Tahlawy 等首次使用水杨醛和壳聚糖的氨基进行反应，增加了其在有机溶剂中的溶解性，然后在吡啶中和2-溴异丁酰溴反应制备成了壳聚糖基大分子引发剂，引发了聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGMA)聚合，得到了水溶性的壳聚糖接枝P ( PEGMA) 共聚物。Li 等和Lindqvist 等同样通过官能团反应法在壳聚糖微球和壳聚糖薄膜表面固定一层ATRP 引发剂，然后分别引发丙烯酰胺(AM) 和MA 原子转移自由基聚合对壳聚糖表面进行改性。Derouet 等和杨辉华等将天然橡胶部分环氧化，然后利用环氧基与2-溴-2-甲基丙酸的开环反应在双键位置引入卤原子，合成了ATRP 大分子引发剂天然橡胶接枝2-溴-2-甲基丙酸。
　　在一些特定的反应环境中，需要对合成的大分子引发剂进一步进行物理和化学改性，以符合ATRP 反应要求。如Ross 等通过溴代十一烷醇与2-溴异丁酰溴进行酰化反应，并加入三甲基胺制备具有阳离子烷基链端的卤化物作为引发剂，11(N，N，N-三甲基溴化铵)-十一烷基-2，2-二甲基丙酸(DMP)作为惰性化合物，按摩尔分数进行混合，通过离子交换制备接枝密度可控蒙脱土基(MMT)ATRP 大分子引发剂，引发苯乙烯ATRP 。
　　Mauro 等将聚丙二醇单丙烯酸酯依次与2-溴异丁酰溴和2-磺基苯甲酸环酐(SBA)进行酯化反应，利用阴离子磺酸基团强静电作用吸附在阳离子蓝宝石-水界面，制得表面大分子引发剂，再通过ATRP 制备聚(2-(二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯)(PDMAEMA)分子刷。Chen 等以2-(乙磺酸) 乙基溴异丁酸乙酯为引发剂，DMA 和HEMA 为单体，通过ATRP 制备DMA-HEMA 共聚物，后与2-溴异丁酰溴酰化制备大分子引发剂，再用过量的甲基碘将DMA 残基团完全季铵化形成阳离子大分子引发剂，通过静电作用吸附到超细硅溶胶上，接着进行一系列的亲水甲基丙烯酸酯原位表面原子转移自由基聚合。
　　3. 2 偶联反应法
　　通过偶联反应制备ATRP 大分子引发剂是近年来常用的方法，偶联方法较多，选择性好，实用性强。但也存在本身的不足，如催化体系少，配体昂贵等缺点限制了其应用。
　　Tang 等以戊二醛为偶联剂，2-溴代异丁酰溴为酰化试剂，制备壳聚糖基大分子引发剂(CTSNSs-Br)，引发PMMA 进行ATRP 制备CTSNS-g-PMMA，然后以末端含有卤基团的CTSNS-g-PMMA-Br 为大分子引发剂，合成表面接枝型两亲性嵌段共聚物聚(甲基丙烯酸甲酯)-聚( 聚( 乙二醇) 甲基丙烯酸酯 (CTSNS-g-(PMMA-b-P(PEG-MA)))。何嫄等以十二烷基硫酸钠-壳聚糖复合物(SCC) 为起始物，溴代异丁酸经N，N-二环己基碳酰亚胺-N-羟基丁二酰亚胺(DCC-NHS) 活化后，偶联到壳聚糖羟基上，得到壳聚糖基大分子引发剂Br-SCC，进而引发聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(MPEGMA) 原子转移自由基聚合，得到SCC-O-PMPEGMA。Mistyd 等将11-(2-溴-2-甲基)丙酰氧基十二烷基三氯硅烷(BMPTCS)与表面羟基偶联制备表面ATRP 引发剂，通过ATRP 反应制备PS 或PMMA 均聚物，后将表面固定的ATRP 大分子引发剂转化为终端RAFT 试剂基团，合成一系列聚苯乙烯-聚丙烯酸(PS-b-PAA)，聚苯乙烯-聚(N-异丙基丙烯酰胺) (PS-b-PNIPAM)，和聚丙烯酸甲酯-聚丙烯酸二甲氨基乙酯( PMMA-b-PDMAEA)二嵌段刷状共聚物。
　　3. 3 自由基聚合法
　　自由基聚合制备大分子引发剂，单体范围广泛，反应条件较温和，反应灵活，且可通过原子转移自由基聚合制备分子量可控、分子量分布窄的大分子引发剂。但是原子转移自由基聚合催化剂配体昂贵，用量较大，不利于环境保护，而且金属盐会残留在产物中影响聚合物性能。传统自由基聚合一般以偶氮二异丁腈(AIBN)为引发剂，裂解成自由基引发链增长制备聚合物。如Barner 等以AIBN 为引发剂，苯乙烯和4-乙烯基苯基-2-溴-2-甲基丙酸酯(VBMP)为单体，通过自由基聚合制得大分子引发剂。Wang 等也以AIBN 为引发剂，以N-(3，4-二羟基苯基)乙基甲基丙烯和2-(2-溴代异丁酰) 羟乙基甲基丙烯酰胺为单体进行自由基聚合制备含邻苯二酚大分子引发剂Br-DOPAMA，在一系列金属的表面和金属氧化物基板上成功嫁接对温度敏感的PNIPAM 聚合物刷。
　　与传统自由基聚合相比，采用ATRP 法可以得到分子量分布窄、可控且活性点可设计的大分子引发剂。Li 等以2-溴代异丁酸乙酯(EBiB) 为引发剂，以5-降冰片烯-2-亚甲基甲基丙烯酸酯为单体进行ATRP 反应，制得大分子引发剂PNbMA-Br。同样Mueller 等也以EBiB 为引发剂，分别以苯乙烯和丙烯酸正丁酯为单体进行ATRP 反应制备聚苯乙烯(PSt-Br)和聚丙烯酸正丁酯( PBA-Br) 大分子引发剂，引发甲基丙烯酸甲酯/苯乙烯混合物单体进行原子转移自由基聚合。Votor 等以苯基二溴代甲烷为引发剂，通过ATRP 制备了分子量分布窄的双端基活性的聚苯乙烯大分子引发剂。胡爱娟等以2-溴丙酸甲酯为引发剂，丙烯酸叔丁酯为单体，ATRP 制备大分子引发剂PtBA-Br，进而引发丙烯腈ATRP，制得PAA-b-PAN 嵌段共聚物并在水溶液中自组装形成以PAA 为壳，PAN 为核的胶束。
　　4 应用
　　近年来，采用ATRP 技术有效地实现对聚合物分子结构的设计，并通过该技术将聚合物接枝到无机材料以及生物分子表面进行修饰，成为研究的热点。由于各物质间性能互补、互促效应，可制得更高性能的材料。如今该技术已广泛应用于无机材料表面修饰、酶的固定化、蛋白质检测、生物大分子的分离、杀菌、防污以及新型吸附分离材料等领域。
　　4. 1 聚合物分子结构设计
　　ATRP 技术是进行聚合物分子结构设计的有效方法，现如今已广泛应用于接枝、嵌段、梳状、星型和超支化聚合物的制备，且具有较高的链端保真度和精确的结构控制。其中以大分子引发剂为基础通过ATRP 反应完成复杂聚合物结构设计是目前常用手段。
　　Stoffelbach 等首先合成了聚氧乙烯(PEO)大分子，然后将其与2-溴代异丁酰溴(BiBB) 在二氯甲烷中酰化制备了大分子引发剂，引发苯乙烯的ATRP 聚合，制备了PEO-b-PS 嵌段共聚物; 又将PEO-b-PS-Br 作为大分子引发剂和稳定剂，在乳液中完成了甲基丙烯酸正丁酯的ATRP 聚合反应。Nicel 等以AIBN 为引发剂，将苯乙烯单体与2-羟乙基-2-溴异丁酰氧基甲基丙烯酸酯进行自由基聚合制备表面固定的两亲性ATRP 大分子引发剂，引发异丙基丙烯酰胺(NIPAM) 的原子转移自由基聚合，制备温度敏感的聚合物刷PNIPAM，如合成示意图7 所示。Li 等以预脱氧的烷基卤化物为引发剂，丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸酯为单体制备末端含卤素的聚丙烯酸正丁酯( PBA) 和聚甲基丙烯酸酯(PMA)大分子引发剂，并加入少量的游离自由基引发剂(如AIBN)，以苯乙烯为单体，得到的产物既含有嵌段共聚物也含有线型均聚物。Xu 等在氢封端的硅晶体表面通过偶联、磺化反应制备Si-4-乙烯基苄基氯(Si-VBC) 和Si-4-乙烯基-3-磺酰氯苄基氯(Si-VBC-SO2Cl)表面大分子引发剂，引发五氟苯乙烯及VBC ATRP 制备树枝状的含氟硅杂合体。Zhu 等以四丁基铵叠氮化物为引发剂，三异丁基铝为催化剂，通过环氧乙烷的阴离子开环聚合制备-叠氮基--羟基异聚氧乙烯，将末端-羟基与BiBB 酯化制备-叠氮基--溴代异丁酰异聚氧乙烯，将其作为ATRP 大分子引发剂和表面活性剂在水溶液中完成了乙二醇二丙烯酸酯(EGDA) 原子转移自由基聚合，制备了一系列臂末端含有叠氮基团的星形PEO。
　　4. 2 无机材料表面修饰
　　通过原子转移自由基聚合将聚合物附着于无机材料表面已成为无机材料表面修饰的主要方法。许多无机颗粒含有的官能团可以转换为ATRP 引发基团，如二氧化硅或二氧化钛存在表面羟基可以氧化成硅烷醇基团，磁性四氧化三铁颗粒对磷酸基团、黄金、硫醇和二硫化物基团都有很高的亲合力，可将表面羧酸盐、胺、羟基和硫醇等基团与包含引发功能的基团相结合制成表面ATRP 大分子引发剂， ATRP 引发剂固定到各种基材的化学转化方法。ATRP 法对无机表面修饰，主要应用于碳纳米管(CNT)、单晶硅或二氧化硅粒子、磁性粒子等无机材料。对于碳纳米管(CNT) 的修饰，首先在其表面引进大分子引发剂，常用三种方法:(1)通过化学反应制备大分子引发剂，然后接到CNT 表面;(2) 在碳纳米管表面引入COCl 基团，再通过酰化方法合成CNT 支持的ATRP 大分子引发剂;(3)利用碳纳米管上的 C  C 进行各种加成反应来合成CNT 支持的ATRP 大分子引发剂。Zhang 等首先通过原子转移自由基聚合制备了分子量可控的聚甲基丙烯酸缩水甘油酯( polyGMA) ，接着进行开环、酰化等一系列反应制备了可点击的大分子引发剂，通过点击加成反应将引发剂固定在CNT 表面，再经过原子转移自由基聚合得到CNT 支持的功能化两亲/Janus 聚合物刷，如图11所示。Baskaran 等使用2-溴代丙酸-2-羟基乙酯在多壁碳纳米管上预先引入的COCl 基团反应，合成了带有2-溴代丙酯基团修饰的多壁碳纳米(CNT-Br-4)。而Narain 等用2-氨基乙醇在单壁碳纳米管上预先引入的COCl 基团反应，得到的产物再与2-溴代-2-甲基丙酰溴反应，合成了2-溴代-2-甲基丙酯基团修饰的单壁碳纳米管( CNTBr-2)。Choi 等以AlCl3为催化剂进行氯仿与单壁碳纳米管之间的亲电加成反应，在KOH 甲醇溶液中水解得到的产物，与2-氯代丙酰氯反应，合成了带有2-氯代丙酯基团的单壁碳纳米管支持的ATRP 大分子引发剂。
　　ATRP 法对单晶硅或二氧化硅粒子以及四氧化三铁磁性粒子的表面修饰，通常采用表面官能团转化，进而固定引发剂的方法。如Kruk 等以3-(氯二甲基硅基) 丙基-2-溴异丁酸酯为引发剂，与二氧化硅反应制备表面引发剂，并加入三甲基硅烷，防止铜配体吸附在二氧化硅载体表面上。然后加入丙烯腈进行原子转移自由基聚合，在内孔中形成聚丙烯腈纤维，通过石墨化和硅蚀刻分离获得了与有序介孔二氧化硅具有相似结构的、比表面积大的纳米碳结构。Xu 等通过紫外线照射引发4-乙烯基苄基氯(VBC)耦合到Si-H 面，得到单晶硅表面固化的ATRP 引发剂，进而在单晶硅基片上引发4-苯乙烯磺酸钠(NaStS)和聚(乙二醇)单甲基丙烯酸酯(PEGMA)ATRP 制备聚合物分子刷，动力学研究结果显示从官能化硅表面的链生长是一个活性可控过程。Liu 等利用聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(PGMA)的环氧基与硅表面羟基反应将其固定在硅表面，然后与溴乙酸的羧基官能团反应制备表面ATRP 大分子引发剂，引发苯乙烯、丙烯酸类单体合成表面聚合物刷，其表面大分子引发剂合成方法如图13 所示。Liu 等通过3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES) 自组装体首先将氨基固定在磁芯的表面，得到Fe3O4@ NH2纳米颗粒，然后将该纳米粒与BiBB 进一步反应，制得原子转移自由基聚合引发剂Fe3O4@ Br，表面引发9-( 4-乙烯基苄基)-9-咔唑(VBK) ATRP 反应制备带有磁芯和荧光的外壳Fe3O4@ PVBK，接着在水中继续引发聚( 乙二醇) 甲基醚甲基丙烯酸酯制得双功能纳米粒子( Fe3O4@PVBK-b-P(PEGMA))。
　　4. 3 生物分子表面修饰
　　随着ATRP 技术的发展，在生物分子表面进行可控接枝聚合，已成为生物分子表面修饰的一种成熟技术，广泛应用于生物制药、生物传感器和蛋白质工程等领域ATRP 技术可广泛应用于官能化生物分子表面修饰，如Xu 等在硅表面进行ATRP 反应制备聚(聚(乙二醇) 单甲基丙烯酸酯)-硅杂交体，与肝素的共价偶联，可以显著抑制蛋白质吸附和血小板黏附，因此在硅的可植入装置和组织工程中，肝素偶联P(PEGMA)-Si杂交表面可以防污性和抗血栓形成。
　　Yang 等在UV 照射下将2-甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)接枝到聚丙烯微孔膜( PPMM) 表面，然后将引发剂2-溴丙酰溴与PHEMA 刷中的羟基酯化制备ATRP 大分子引发剂，接着表面引发甘氨酸共聚单体原子转移自由基聚合，产物D-葡萄糖酰胺基乙基甲基丙烯酸酯可应用于研究糖基生物过程和模拟碳水化合物的各种功能。Mendon a 等以乙基-溴苯乙酸乙酯为引发剂，2-氨基乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐为单体，通过ATRP 制备大分子引发剂并作为嵌段共聚物前躯体，可通过ATRP 媒介制备PAMA 基纳米凝胶，它可作为纳米材料在生物医学应用。Yang 等将普鲁兰多糖与胱胺反应引入引发位点，通过甲基丙烯酸缩水甘油酯ATRP 反应，制备了普鲁兰多糖为基体的基因载体(PuPGEA) ，具有良好的血液相容性，通过原子转移自由基聚合( ATRP) 成功完成高效的肝细胞靶向基因传递。
　　由于ATRP 反应可以在室温和水溶液中进行，且周围官能团具有高耐受性，因此可作为一种有效的比色检测蛋白质的放大工具如Qian等采用AGET ATRP 技术辅助的DNA 检测，在偶联有引发剂的巯基化的单链DNA 分子上，通过ATRP 接枝聚合物，研究表明在嫁接聚合物膜厚度和捕获DNA 靶序列量之间存在线性关系，可以成功检测DNA 序列单点突变。Liu 等也将ATRP 应用于蛋白质超灵敏检测，通过ATRP反应增强表面等离子体共振( SPR) 光谱检测灵敏度，通过中性桥将生物素引发剂固定在蛋白质结合位点，通过两次引发2-羟基乙基甲基丙烯酸酯ATRP，在感测表面形成超支化聚合物以改善SPR检测，这种方法已经成功应用于细菌霍乱毒素，并且通过中性生物素可以将ATRP 法增强检测信号应用于更多体系统，包括DNA，RNA，肽，以及碳水化合物等，为生物分子流动注射分析和SPR 光谱的超灵敏分析开辟了新的途径。
　　5 结论
　　随着ATRP 技术的发展，合成具有新颖结构及多功能的聚合物，并将可控的复杂分子结构设计应用于无机材料修饰、生物工程和医药工程等领域已成为一种必然的趋势。而在ATRP 反应过程中，了解引发剂的属性，选择一个适当活性的小分子引发剂，或通过不同的方法合成特定活性位点和特殊结构的大分子引发剂，更有助于高效的可控活性聚合和功能化设计，以完成各种材料的表面修饰。未来大分子引发剂研究将集中在:(1) 高效、廉价催化体系的探索以及回收方面的研究;(2)ATRP 技术在低单体乙烯、氯乙烯和醋酸乙烯酯等的应用; ( 3 )ATRP 反应的绿色化。